GDF15を用いたミトコンドリア病・メタボリック症候群に対する創薬の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 18K07892
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 靖敏 久留米大学, 医学部, 教授 (00225400)
• 研究分担者: 八ツ賀 秀一 久留米大学, 医学部, 講師 (10454919) ; 喜多村 美幸 久留米大学, 医学部, 助教 (70772911)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: GDF15 / 診断薬 / 感度 / 特異度 / サイトカイン / ミトコンドリア病 / バイオマーカー / 電子伝達系酵素欠損 / 臨床性能試験 / サロゲートマーカー / ミトコンドリア機能不全 / 高乳酸血症 / 糖尿病 / インフルエンザ脳症 / 自己免疫性肝炎 / 原発性肝硬変 / 診断バイオマーカー / 病勢のバイオマーカー / 治療効果判定のバイオマーカー / メタボリック症候群 / メタボローム解析 / 治療薬開発

研究成果の概要

ミトコンドリア病の診断バイオマーカーとしてGDF15を発見、国内特許（P6711966）を取得し、株式会社医学生物学研究所（MBL）と共同で、世界で使用されている自動汎用検査機器に搭載可能な新たな診断デバイス（LTIAデバイス）を開発し、その臨床的有用性を検証した（J Inherit Metab Dis. 2021;44(2):358-366）。この新しいデバイスを用いると、GDF15の測定を10分という測定時間（迅速）でしかも全自動で大量の検体が一度に処理可能となる。その診断性能は、感度94.0％、特異度91.0％であり、診断薬として有用であることを証明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GDF15は、細胞が障害された場合に誘導されるTGFβ遺伝子ファミリーに属する生体内活性物質であり、その生物学的意義はいまだ不明である。今回、GDF15のミトコンドリア病に対する診断薬を開発したことで、未診断症例の早期発見や早期治療が可能となる。また、診断薬としての適応症取得や薬価収載になる事で、今まで解明されていない種々の病気、病態における研究が可能となり、GDF15の生物学的意義も解明されるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Growth Differentiation Factor 15 as a useful biomarker of heart failure in young patients with unrepaired congenital heart disease of left to right shunt (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagiyama Y, Yatsuga S, Kinoshita M, Koteda Y, Kishimoto S, Koga Y, Suda K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 75 号: 6 ページ: 697-701
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new diagnostic indication device of a biomarker growth differentiation factor 15 for mitochondrial diseases: From laboratory to automated inspection (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasutoshi、Povalko Nataliya、Inoue Eisuke、Ishii Akiko、Fujii Katsunori、Fujii Tatsuya、Murayama Kei、Mogami Yukiko、Hata Ikue、Ikawa Masamichi、Fukami Kei、Fukumoto Yoshihiro、Nomura Masatoshi、Ichikawa Kazuki、Yoshida Kaori
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: 44 号: 2 ページ: 358-366
  • DOI: 10.1002/jimd.12317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial research in Asia: A step for the mito-global conference. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Wei YH, Tanaka M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Acta-general 巻: 1864 号: 9 ページ: 129638-129638
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2020.129638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arginine therapy in mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikawa M, Povalko N, Koga Y.
  • 雑誌名: Curr Opin Clin Nutr Metab Care 巻: 23 号: 1 ページ: 17-22
  • DOI: 10.1097/mco.0000000000000610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biomarkers and clinical rating scales for sodium pyruvate therapy in patients with mitochondrial disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Povalko N, Inoue E, Nashiki K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 48 ページ: 11-15
  • DOI: 10.1016/j.mito.2019.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biomarker changes associated with clinical symptoms in MELAS patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui M, Yamadera M, Saito T, Fujimura H, Sakoda S, Koga Y
  • 雑誌名: Neurol Clin Neurosci 巻: 7 号: 6 ページ: 344-346
  • DOI: 10.1111/ncn3.12325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GDF-15, a mitochondrial disease biomarker, is associated with the severity of multiple sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nohara S, Ishii A, Yamamoto F, Yanagiha K, Moriyama T, Tozaka N, Miyake Z, Yatsuga S, Koga Y, Hosaka T, Terada M, Yamaguchi T, Aizawa S, Mamada N, Tsuji H, Tomidokoro Y, Nakamagoe K, Ishii K, Watanabe M, Tamaoka A
  • 雑誌名: Journal of the neurological sciences 巻: 405 ページ: 116429-116429
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of infantile-onset ACAD9-related cardiomyopathy with a combination of sodium pyruvate, beta-blocker, and coenzyme Q10 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kadoya T, Sakakibara A, Kitayama K, Yamada Y, Higuchi S, Kawakita R, Kawasaki Y, Fujino M, Murakami Y, Shimura M, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y, Koga Y, Yorifuji T.
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 巻: 32 号: 10 ページ: 1181-1185
  • DOI: 10.1515/jpem-2019-0205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic regimen of L-arginine for MELAS: 9-year, prospective, multicenter, clinical research (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Povalko N, Inoue E, Nakamura H, Ishii A, Suzuki Y, Yoneda M, Kanda F, Kubota M, Okada H, Fujii K.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 265 号: 12 ページ: 2861-2874
  • DOI: 10.1007/s00415-018-9057-7
  • NAID: 120007128515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temple syndrome diagnosed in an adult patient with clinical autism spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Kagami M, Matsubara K, Yatsuga S, Mukasa R, Yatsuga C, Matsumoto T, Koga Y.
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15-18
  • DOI: 10.1002/ccr3.1895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mitochondrial biomarker GDF15: usefulness and development of diagnostic device from laboratory inspection to automated inspection (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Y
  • 学会等名: Mitochondrial Medicine 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical update: Treatment of mitochondrial disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga Y.
  • 学会等名: 16th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine (ASMRM 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic regimen of L-arginine for MELAS and the development of new biomarker GDF15. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga Y.
  • 学会等名: Symposium “Interactions: Dream”
  • 国際学会
• [学会発表] ミトコンドリア病のバイオマーカー (2018)
  • 著者名/発表者名: 八ツ賀秀一
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [産業財産権] 危急疾患における予後を判定するためのバイオマーカー (2021)
  • 発明者名: 古賀靖敏
  • 権利者名: 古賀靖敏
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-006020
  • 出願年月日: 2021