日本における小児免疫不全患者における難治性単純ヘルペスウイルス感染症対策

• 研究課題/領域番号: 18K07894
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 西條 政幸 国立感染症研究所, ウイルス第一部, 部長 (50300926)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 単純ヘルペスウイルス1型 / 水痘帯状疱疹ウイルス / 抗ウイルス薬 / アシクロビル / 耐性 / 薬剤感受性 / Bウイルス / 中枢神経感染症 / 単純ヘルペスウイルス１型 / Bウイルス感染症 / 脳炎 / 遺伝子検査法 / 単純ヘルペスウイルス / 薬剤耐性 / 免疫不全 / 薬剤感受性試験 / 免疫不全患者

研究成果の概要

難治性ヘルペスウイルス感染症患者を診た医師からの原因ウイルスの薬剤感受性試験の相談を受け付け，検体を受領しウイルス学的に薬剤感受性試験を実施した．アシクロビル（ACV）耐性HSV-1感染症，ACV耐性VZV感染症，ガンシクロビル耐性CMV感染症患者をウイルス学的に証明した．ACV耐性を誘導する新規機序（UL29遺伝子内の変異）が明らかにされた．また，第1翻訳コドンから44番目のコドンの位置にストップコドンを有するHSV-1 44UAGはACV耐性を示し，チミジンリン酸化酵素発現量が温度依存性に低下することによる．
日本で初めてアカゲザル型のBウイルスによる脳炎患者をウイルス学的に証明した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫不全患者における薬剤耐性ヘルペスウイルス感染症の診断と治療の重要性はあまり認識されていない．国内で難治性ヘルペスウイルス感染症に関するウイルス学的な検査を実施できる施設は極めて限られている．これは造血幹細胞移植患者を含む免疫不全患者におけるヘルペスウイルス感染症への適切な診断と治療を難しくしている．本研究を通じて薬剤耐性ヘルペスウイルス感染症患者が少なからず存在することが再確認された．ヘルペスウイルス薬剤感受性試験を実施できる体制を構築する必要がある．
これまで欧米（特に米国）でのみ確認されていたサル由来Bウイルスによる脳炎患者が日本でも確認された．検査法および治療法開発が必要である．

研究成果

• [雑誌論文] New Mechanism of Acyclovir Resistance in Herpes Simplex Virus 1, Which Has a UAG Stop Codon between the First and Second AUG Initiation Codons (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen PHA, Yamada S, Shibamura M, Inagaki T, Fujii H, Harada S, Fukushi S, Mizuguchi M, Saijo M
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 6 ページ: 447-451
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.313
  • NAID: 130007942254
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2020-11-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a Novel Alphaherpesvirus Isolated from the Fruit Bat Pteropus lylei in Vietnam (2020)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Yamada S, Fujii H, Yoshikawa T, Shibamura M, Harada S, Fukushi S, Le MQ, Nguyen CT, Nguyen TTT, Nguyen TT, Nguyen TT, Quach VT, Thong VD, Mori K, Sasaki M, Setiyono A, Handharyani E, Takeyama H, Hasebe F, Saijo M
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 18
  • DOI: 10.1128/jvi.00673-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] 一人の免疫不全患者から学ぶウイルス感染症学： 薬剤耐性単純ヘルペスウイルス１型感染症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西條 政幸
  • 雑誌名: 神経感染症 巻: 25 ページ: 1-6
  • NAID: 130007841896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 免疫不全患者における薬剤耐性単純ヘルペスウイルス感染症と対策． (2019)
  • 著者名/発表者名: 西條政幸
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 2 ページ: 872-878
• [雑誌論文] Differences in the Likelihood of Acyclovir Resistance-Associated Mutations in the Thymidine Kinase Genes of Herpes Simplex Virus 1 and Varicella-Zoster Virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hikaru、Harada Shizuko、Yoshikawa Tomoki、Yamada Souichi、Omura Natsumi、Shibamura Miho、Inagaki Takuya、Kato Hirofumi、Fukushi Shuetsu、Saijo Masayuki
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 63 号: 5
  • DOI: 10.1128/aac.00017-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acyclovir Sensitivity and Neurovirulence of Herpes Simplex Virus Type 1 with Amino Acid Substitutions in the Viral Thymidine Kinase Gene, Which Were Detected in the Patients with Intractable Herpes Simplex Encephalitis Previously Reported (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Takuya、Satoh Masaaki、Fujii Hikaru、Yamada Souichi、Shibamura Miho、Yoshikawa Tomoki、Harada Shizuko、Takeyama Haruko、Saijo Masayuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 71 号: 5 ページ: 343-349
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2018.176
  • NAID: 130007485614
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2018-09-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe acyclovir-resistant herpes simplex virus 1 infection following cord blood transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemura Tomonari、Nakazawa Yozo、Yoshikawa Tomoki、Fujii Hikaru、Yamada Souichi、Saijo Masayuki、Okuyama Ryuhei
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 3 ページ: 237-238
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2480-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel System for Constructing a Recombinant Highly-Attenuated Vaccinia Virus Strain (LC16m8) Expressing Foreign Genes and Its Application for the Generation of LC16m8-Based Vaccines against Herpes Simplex Virus 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Omura Natsumi、Yoshikawa Tomoki、Fujii Hikaru、Shibamura Miho、Inagaki Takuya、Kato Hirofumi、Egawa Kazutaka、Harada Shizuko、Yamada Souichi、Takeyama Haruko、Saijo Masayuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 71 号: 3 ページ: 229-233
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.458
  • NAID: 130006743930
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血幹細胞移植患者におけるアシクロビル耐性ヘルペスウイルス． (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴村美帆，権藤久司，西條政幸．
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 76 ページ: 675-681
  • NAID: 40021578108
• [学会発表] 一人の免疫不全患者から学ぶウイルス感染症学． (2019)
  • 著者名/発表者名: 西條政幸．
  • 学会等名: 第24回日本神経感染症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 過去30年の日本人女性におけるCMV（サイトメガロウイルス）中和抗体保有率の変遷． (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴村美帆，西條政幸．
  • 学会等名: 第60回日本臨床ウイルス学会
• [学会発表] チミジンリン酸化酵素（TK）遺伝子を欠損させ，VZVのTK遺伝子を挿入させたキメラウイルスHSV-1-VZV-TKの特殊なアシクロビル耐性化機序の解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田壮一，藤井ひかる，原田志津子，吉河智城、稲垣拓哉，柴村美帆，福士秀悦，西條政幸．
  • 学会等名: 第29回抗ウイルス療法学会
• [学会発表] 国立感染症研究所ウイルス第一部が引き受けているヘルペスウイルス薬剤感受性試験の受付状況，方法．その知見． (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田壮一，福士秀悦，津田美穂子，福井良子，柴村美帆，原田志津子，西條政幸．
  • 学会等名: 第29回抗ウイルス療法学会
• [学会発表] A mutation in HSV-1 UL29 gene confers HSV-1 acyclovir-resistance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Souichi Yamada, Shizuko Harada, Hikaru Fujii, Tomoki Yoshikawa, Takuya Inagaki, Miho Sibamura, Shuetsu Fukushi, Masayuki Saijo.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス１型および水痘・帯状疱疹ウイルスのチミジンキナーゼ遺伝子上におけるアシクロビル耐性責任変異の出現パターンの比較． (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada S, Fujii H, Yoshikawa T, Yamada S, Omura N, Inagaki T, Shibamura M, Kato H, Saijo M.
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会
• [学会発表] 報告されているアシクロビル治療抵抗性HSV-1脳炎患者で検出されたHSV-1チミジンキナーゼ遺伝子変異のアシクロビル耐性誘導能． (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲垣拓哉，藤井ひかる，佐藤正明，山田壮一，吉河智城，柴村美帆，原田志津子，竹山晴子，西條政幸．
  • 学会等名: 第23回日本神経感染症学会
• [学会発表] Analysis of a novel acyclovir-resistance mechanism of a chimeric HSV-1 deleted with its thymidine kinase (TK) gene but inserted with VZV-TK gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Fujii H, Harada S, Yoshikawa T, Omura N, Inagaki T, hibamura M, Kato H, Saijo M.
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会