腸管神経系と免疫系のクロストーク破綻による腸炎症の病態解析

• 研究課題/領域番号: 18K07898
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363)
• 研究分担者: 坂本 明美 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 准教授 (90359597)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 腸管神経 / 好酸球 / IL5 / 腸炎 / 腸管免疫 / IgA

研究成果の概要

当研究では、腸管神経過多であるNcxKOマウスを用い、神経による腸管防御機構について解析を行った。NcxKOマウスの小腸粘膜固有層(LP)では、好酸球増加とIL5発現上昇を認めた。IL5がLPにおける好酸球の誘導に関わるか調べたところ、成熟好酸球がIL5KO/NcxKOダブルKOマウスではNcxKOマウスと比較し減少した。以上から、小腸におけるIL5の高発現は、好酸球成熟に関与すると示唆された。次に、腸管神経の関与について調べたところ、免疫染色法によりIL5と神経の共局在を認めた。現在、神経特異的にIL5を欠損するnestincre/IL5FL/NcxKOマウスを作製し解析を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非常に高い防御機能をもつ腸管では、上皮系・内分泌系・免疫系・神経系・腸内細菌叢が相互作用を行い恒常性を維持している。それらのバランスが崩れると、腸炎などの機能異常が起こると考えられている。近年、粘膜に存在する神経系が免疫系細胞と解剖学的に非常に近接していること、それらが相互作用を行っていて、その破綻は炎症やアレルギーの原因であると報告されているが、ごく少数である。また、近年わが国で増加傾向にある潰瘍性大腸炎やクローン病などの難治性腸疾患の発症や病態は、多大なストレスと関連があるといわれており、神経系-免疫系相互作用の解明とその破綻による腸炎の病態解明における本研究は、非常に意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of Eqtn in mice reduces male fertility and sperm-egg adhesion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Chizuru、Yamatoya Kenji、Yoshida Keiichi、Fujimura Lisa、Sugiyama Hajime、Suganami Akiko、Tamura Yutaka、Hatano Masahiko、Miyado Kenji、Toshimori Kiyotaka
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 156 号: 6 ページ: 579-590
  • DOI: 10.1530/rep-18-0394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allergic TH2 Response Governed by B-Cell Lymphoma 6 Function in Naturally Occurring Memory Phenotype CD4+ T Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ogasawara,Yuko Kohashi,Jun Ikari,Toshibumi Taniguchi,Nobuhide Tsuruoka,Haruko Watanabe-Takano,Lisa Fujimura,Akemi Sakamoto,Masahiko Hatano,Hirokuni Hirata,Yasutsugu Fukushima,Takeshi Fukuda,Kazuhiro Kurasawa,Koichiro Tatsumi,Takeshi Tokuhisa,Masafumi Arima
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 750-750
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of Noninvasive In Vivo Approach to Assess Vascular Permeability in Inflammation Using Fluorescence Imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimazui T, Nakada TA, Fujimura L, Sakamoto A, Hatano M, Oda S.
  • 雑誌名: Shock. 巻: - 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000001075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking Liver Autophagy Accelerates Apoptosis and Mitochondrial Injury in Hepatocytes and Reduces Time to Mortality in a Murine Sepsis Model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oami T, Watanabe E, Hatano M, Teratake Y, Fujimura L, Sakamoto A, Ito C, Toshimori K, Swanson PE, Oda S.
  • 雑誌名: Shock. 巻: - 号: 4 ページ: 427-434
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000001040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Roles of enteric neuron in eosinophil induction (2019)
  • 著者名/発表者名: Lisa Fujimura, Akemi Sakamoto, Takashi Fumita, Masahiko Hatano
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 腸管炎症における制御性T細胞の役割とオートファジーの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋利典、坂本明美、藤村理紗、清宮航、文田貴志、大森智瑛、幡野雅彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会総会
• [学会発表] Ncx KOマウスを用いたプロポリスの腸管バリア機能改善に及ぼす効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清宮航、藤村理紗、坂本明美、中嶋利典、文田貴志、幡野雅彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会総会
• [学会発表] Analysis of the frequency and function of regulatory T-cell using human blood samples in biliary atresia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoru Oita, Takeshi Saito, Akemi Sakamoto, Keita Terui, Shugo Komatsu, Kazuaki Harada, Yoshitaka Shinno, Lisa Fujimura, Masahiko Hatano, Hideo Yoshida
  • 学会等名: The Pacific Association of Pediatric Surgeons 52nd Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of enteric neurons in gut mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Lisa Fujimura, Akemi Sakamoto, Masahiko Hatano
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 胆道閉鎖症の病態形成における制御性T細胞の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 笈田 諭, 齋藤 武, 坂本 明美, 照井 慶太, 中田 光政, 小松 秀吾, 原田 和明, 秦 佳孝, 勝海 大輔, 古金 遼也, 藤村理紗, 幡野 雅彦, 吉田 英生
  • 学会等名: 第45回日本胆道閉鎖症研究会