肝星細胞分泌因子に着目した、肥満関連肝がんの病態機序の解明と、新たな治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K07924
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 冨田 謙吾 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 病院 内科, 准教授 (50317129)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝臓がん / 肝線維化 / 肝星細胞 / lipoprotein lipase / 肝がん / 肥満 / ACLP / Wnt / β-カテニン

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）患者では、肝星細胞特異的にlipoprotein lipase (LPL)分泌の増強を認めた。NASHに伴う血清肥満関連因子の上昇が肝星細胞でのLPL分泌を促進させていた。LPLは血清リポ蛋白質から肝星細胞へのコレステロール取り込みを増強させ、肝星細胞中の遊離コレステロール蓄積を促進し、その結果TLR4シグナル増強を介して肝星細胞が活性化し、NASH肝線維化が進展する病態機序が明らかとなった。肥満関連肝がん病態への関与も示唆される成果である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NASHの患者数は本邦で300万人にも達するとされているものの、未だ確立された治療法が存在しない。本研究により、肝星細胞由来の分泌因子LPL がNASH肝線維化を進展させることが明らかとなった。今後LPLを標的とすることにより、患者数の多いNASHおよびそれに伴う肥満関連肝がんの新たな治療法を確立できる可能性が高く、本研究成果の学術的・社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] T1ρ magnetic resonance imaging value as a potential marker to assess the severity of liver fibrosis: A pilot study (2021)
  • 著者名/発表者名: Suyama Yohsuke、Tomita Kengo、Soga Shigeyoshi、Kuwamura Hiroshi、Murakami Wakana、Hokari Ryota、Shinmoto Hiroshi
  • 雑誌名: European Journal of Radiology Open 巻: 8 ページ: 100321-100321
  • DOI: 10.1016/j.ejro.2021.100321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective Effect of Luminal Uric acid Against Indomethacin-induced Enteropathy: Role of Antioxidant Effect and Gut Microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada A; Higashiyama M.; Kurihara C.; Ito S.; Tanemoto R.; Mizoguchi A.; Nishii S.;Inaba K.; Sugihara N.; Hanawa .Y; Horiuchi K.; Shibuya N.; Akiyama M.; Okada Y.; Watanabe C.; Komoto S.; Tomita K.; Takei F.; Hokari R.
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences. 巻: in press 号: 1 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1007/s10620-021-06848-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal inflammations increase efflux of innate lymphoid cells from the intestinal mucosa to the mesenteric lymph nodes through lymph-collecting ducts (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horiuchi, Masaaki Higashiyama, Chie Kurihara, Kouji Matsumura, Rina Tanemoto, Suguru Ito, Akinori Mizoguchi, Shin Nishii, Akinori Wada, Kenichi Inaba, Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Kengo Tomita, Ryota Hokari
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/micc.12694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deoxycholic acid enhancement of lymphocyte migration through direct interaction with the intestinal vascular endothelium (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibuya N、Higashiyama M、Akita Y、Shirakabe K、Ito S、Nishii S、Mizoguchi A、Inaba K、Tanemoto R、Sugihara N、Hanawa Y、Wada A、Horiuchi K、Yoshikawa K、Kurihara C、Okada Y、Watanabe C、Komoto S、Tomita K、Saruta M、Hokari R
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 9 ページ: 2523-2530
  • DOI: 10.1111/jgh.15509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations among liver disease, serum lipid profile, body mass index, ketonuria, meal skipping, and the alcohol dehydrogenase‐1B and aldehyde dehydrogenase‐2 genotypes in Japanese men with alcohol dependence (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Akira、Taniki Nobuhito、Nakamoto Nobuhiro、Tomita Kengo、Hara Sachiko、Mizukami Takeshi、Maruyama Katsuya、Yokoyama Tetsuji
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 5 ページ: 565-577
  • DOI: 10.1111/hepr.13475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-dependent PPARγ/Tnpo1 complex formation enhances PPARγ nuclear localization and signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani Toshiaki、Tomita Kengo、Toma-Fukai Sachiko、Nakamura Yutaro、Itoh Toshimasa、Shimizu Hikaru、Shiraishi Yasunaga、Sugihara Nao、Higashiyama Masaaki、Shimizu Takahiko、Inoue Ikuo、Takenaka Yasuhiro、Hokari Ryota、Adachi Takeshi、Shimizu Toshiyuki、Miura Soichiro、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 156 ページ: 45-56
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Common Drug Pipelines for the Treatment of Diabetic Nephropathy and Hepatopathy: Can We Kill Two Birds with One Stone? (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumida Y、Yoneda M、Toyoda H、Yasuda S、Tada T、Hayashi H、Nishigaki Y、Suzuki Y、Naiki T、Morishita A、Tobita H、Sato S、Kawabe N、Fukunishi S、Ikegami T、Kessoku T、Ogawa Y、Honda Y、Nakahara T、Munekage K、Ochi T、Sawada K、Takahashi A、Arai T、Kogiso T、Kimoto S、Tomita K., et al.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 14 ページ: 4939-4939
  • DOI: 10.3390/ijms21144939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repeat Balloon-Occluded Retrograde Transvenous Obliteration for Recurrent Gastric Varices via the Left Inferior Phrenic Vein (2020)
  • 著者名/発表者名: Suyama Yohsuke、Yamada Kentaro、Tsuda Masaki、Tomita Kengo、Shinmoto Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Vascular and Interventional Radiology 巻: 31 号: 11 ページ: 1914-1916.e1
  • DOI: 10.1016/j.jvir.2020.06.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 4 deficiency augments liver fibrosis in liver diseases such as nonalcoholic steatohepatitis in mice through enhanced free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T., Tomita K., Wada A., Sugihara N., Higashiyama M., Inaba K., Horiuchi K., Hanawa Y., Nishii S., Mizoguchi A., Tanemoto R., Ito S., Okada Y., Kurihara C., Akita Y., Narimatsu K., Watanabe C., Komoto S., Oike Y., Miura S., Hokari R., Kanai T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: - 号: 5 ページ: 580-592
  • DOI: 10.1111/hepr.13603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Depression Promotes the Onset of Irritable Bowel Syndrome through Unique Dysbiosis in Rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takajo T, Tomita K, Tsuchihashi H, Enomoto S, Tanichi M, Toda H, Okada Y, Furuhashi H, Sugihara N, Wada A, Horiuchi K, Inaba K, Hanawa Y, Shibuya N, Shirakabe K, Higashiyama M, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Kimura K, Miura S, Shimizu K, Hokari R.
  • 雑誌名: Gut and Liver 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 325-332
  • DOI: 10.5009/gnl18296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of colitis through blocking lymphocytes entry to Peyer's patches by sphingosine-1-phosphate lyase inhibitor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirakabe K, Higashiyama M, Furuhashi H, Takajo T, Maruta K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Miura S, Saruta M, Hokari R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1608-1616
  • DOI: 10.1111/jgh.14092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine treatment ameliorates DSS-induced colitis by suppressing MAdCAM-1 expression and leukocyte recruitment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruta K, Watanabe C, Hozumi H, Kurihara C, Furuhashi H, Takajo T, Okada Y, Shirakabe K, Higashiyama M, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Ishizuka T, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 104 号: 5 ページ: 1013-1022
  • DOI: 10.1002/jlb.3a0717-304r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aortic carboxypeptidase-like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, and Kanai T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 4 ページ: 1581-1596
  • DOI: 10.1172/jci92863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin A-coupled liposome system targeting free cholesterol accumulation in hepatic stellate cells offers a beneficial therapeutic strategy for liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi H, Tomita K, Teratani T, Shimizu M, Nishikawa M, Higashiyama M, Takajo T, Shirakabe K, Maruta K, Okada Y, Kurihara C, Watanabe C, Komoto S, Aosasa S, Nagao S, Yamamoto J, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 号: 5 ページ: 397-407
  • DOI: 10.1111/hepr.13040
• [学会発表] 新規NASH治療薬候補分子としての、Angiopoietin like protein-4の果たす役割に関する検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 冨田謙吾, 東山正明, 穂苅量太
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 新規Wntリガンドである、Aortic carboxypeptidase-like proteinは、非アルコール性脂肪肝炎病態を増悪させる. (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨田謙吾、寺谷俊昭、金井隆典
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会