潰瘍性大腸炎自然発症マウスとMaldi型質量分析計による大腸炎起因菌の同定

• 研究課題/領域番号: 18K08008
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 厚 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (30250343)
• 研究分担者: 今村 隆寿 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20176499)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 炎症性腸疾患 / 小胞体ストレス / HLA-DR / トランスジェニックマウス / 動物モデル / 疾患モデルマウス / 発光レポーター / 質量分析 / IgA / HLA / 腸内細菌

研究成果の概要

申請者らが樹立したヒト白血球抗原HLA-DR4のトランスジェニックマウスのホモ接合体は、潰瘍性大腸炎様の炎症性腸疾患を自然発症する。これまでの研究からこの疾患の病因には、HLA-DR4分子の過剰発現による小胞体ストレスと、何らかの腸内細菌が関与することが示されていた。本研究は上記大腸炎の起因菌の同定を目的とする。抗生剤のスペクトル等の検討の結果、上記大腸炎の発症にはヘリコバクター種のHelicobacter japonicus の存在が関与することが示された。この細菌はマウスの糞便から単離され、その駆除により発症が抑えられ、その後同菌を投与すると概ね２ヶ月以内に大腸炎を発症することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

潰瘍性大腸炎（UC）の病因として腸内細菌叢の関与が古くから疑われているが、関与する菌種、発症機構については未だ明らかではない。近年、大腸上皮細胞に生じる小胞体（ER）ストレスがUCの有力な原因として注目されているが、ヒトのUCの病態に類似する実験動物モデルが少ないことが、UCの病因病態の解明とその治療法の確立を困難なものとしてきた一因となっている。本研究の成果はUC起因菌の存在とERストレス発生のメカニズム、および大腸のどの部位から大腸炎が発症しどのように進展するのかを明らかにし、従前の研究では得られなかった動的UCの病態解明に資することを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A novel coculture system for assessing respiratory sensitizing potential by IL-4 in T cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Izuru Mizoguchi, Yasuhiro Katahira, Shinya Inoue, Eri Sakamoto, Aruma Watanabe, Yuma Furusaka, Atsushi Irie, Satoru Senju, Yasuharu Nishimura, Shusaku Mizukami, Kenji Hirayama, Sou Nakamura, Koji Eto, Hideaki Hasegawa, Takayuki Yoshimoto
  • 雑誌名: ALTEX 巻: - ページ: 204-216
  • DOI: 10.14573/altex.2111181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostate cancer C5a receptor expression and augmentation of cancer cell proliferation, invasion, and PD‐L1 expression by C5a (2020)
  • 著者名/発表者名: Imamura Ryuji、Kitagawa Saki、Kubo Tatsuko、Irie Atsushi、Kariu Toru、Yoneda Masakazu、Kamba Tomomi、Imamura Takahisa
  • 雑誌名: The Prostate 巻: 81 号: 3 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1002/pros.24090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Promiscuous Epitope Peptide Derived From HSP70. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Hazama S, Tamada K, Udaka K, Irie A, Nishimura Y, Miyakawa T, Doi S, Nakajima M, Kanekiyo S, Tokumitsu Y, Shindo Y, Tomochika S, Yoshida S, Iida M, Suzuki N, Takeda S, Yamamoto S, Yoshino S, Ueno T, Nagano H
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 42 号: 7 ページ: 244-250
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4+ T cells expressing converged T-cell receptor genes in vitro (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta Miki、Ueda Shohei、Yew Poh Yin、Fukuda Isao、Yoshimura Sachiko、Kishi Hiroyuki、Hamana Hiroshi、Hirayama Masatoshi、Yatsuda Junji、Irie Atsushi、Senju Satoru、Yuba Eiji、Kamba Tomomi、Eto Masatoshi、Nakayama Hideki、Nishimura Yasuharu
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 7 号: 4 ページ: 1415687-1415687
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1415687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effective combination immunotherapy for chemoresistant mouse bladder cancer using peptide vaccines and PD-1 blockade. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Irie A, Senju S, Eto M, Nishimura Y
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Imaging of ulcerative colitis diseased area-development by using model mice with luciferase reporter gene and inoculation of causative gut bacteria. (2019)
  • 著者名/発表者名: Irie A, Imamura T, Kubo T, Michibata Y, Nishimura Y
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] ヘリコバクター種によりHLA-DR4トランスジェニックマウスに誘導される潰瘍性大腸炎の病態の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江厚, 今村隆寿, 久保多津子, 道端弥生, 西村泰治
  • 学会等名: 第72回日本細菌学会九州支部総会
• [学会発表] Helicobacter species are involved in the pathogenesis of ulcerative colitis in the homozygotes of HLA-DR4 transgenic mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Irie A, Imamura T, Kubo T, Shibuya I, Sogo S, Nishimura Y.
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A mouse model of combination immunotherapy for advanced and chemoresistant bladder cancer by using cancer-associated peptides vaccine and PD-1 blockade. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda S, Irie A, Senju S, Eto M, Nishimura Y.
  • 学会等名: 第４７回日本免疫学会学術集会