光遺伝学を用いた心室細動誘発におけるプルキンエ線維網‐心筋接合部の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08058
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 渡邉 昌也 北海道大学, 大学病院, 助教 (40632047)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 光遺伝学 / 心室細動 / 心室性不整脈 / 心房細動

研究成果の概要

当初の実験目的であった、光遺伝学的手法をもちいた心室細動の発生、維持におけるプルキンエ線維-心室筋接合部の役割の解明はできなかった。マウスの心臓では、目標とするプルキンエ線維に思惑通り光を照射することが困難であったため、仮説を証明する実験系が不適切だった可能性がある。大動物を使った実験による検証が望まれる。
一方で、マウスの心臓レベルでは心房細動の光除細動効果を確認することができた。また、vivoレベルにおいて、光刺激による活動電位持続時間の変化を初めて確認することができた。今後、実験を継続し、光照射の種々のパラメータを変えることで、どのような電気生理的変化が起こるかを明らかにしていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

当初の目的とは異なる実験を展開することになったが、vivoレベルでは、チャネルロドプシンの刺激による活動電位持続時間（APD)の延長効果はこれまでに証明されておらず、今回の研究で初めて、マウスの還流心でのAPD延長を確認した。今後、光照射の種々のパラメータ（照射時間、範囲、光強度など）と心房細動停止率との関係性を今後明らかにすることで、より効率的な光除細動を行うことが可能になると期待される。
将来的に光除細動治療の発展につながる基盤的知見を得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] AIX-MARSEILLE UNIVERSITY(フランス)
• [雑誌論文] SK channel blockade prevents hypoxia-induced ventricular arrhythmias through inhibition of Ca 2+/voltage uncoupling in hypertrophied hearts (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masayuki, Yokoshiki Hisashi, Mitsuyama Hirofumi, Watanabe Masaya, Temma Taro, Kamada Rui, Hagiwara Hikaru, Takahashi Yumi, Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 320 号: 4 ページ: H1456-H1469
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00777.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The prognostic value of J‐wave pattern for recurrence of ventricular tachycardia after catheter ablation in patients with myocardial infarction (2021)
  • 著者名/発表者名: Naruse Yoshihisa、Riva Marta、Watanabe Masaya、Wijnmaalen Adrianus P.、Venlet Jeroen、Timmer Marnix、Schalij Martin J.、Zeppenfeld Katja
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 44 号: 4 ページ: 657-666
  • DOI: 10.1111/pace.14203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Prognostic Impact of Atrial Fibrillation in Hospitalized Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction According to Coronary Artery Disease Status ― Report From the Japanese Nationwide Multicenter Registry ― (2020)
  • 著者名/発表者名: Temma T, Nagai T, Watanabe M, Kamada Rui, Takahashi Y, Hagiwara H, Koya Taro, Nakao M, Omote K, Kamiya K, Iwano H, Yamamoto K, Yoshikawa T, Saito Y, Anzai T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 3 ページ: 397-403
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0963
  • NAID: 130007801781
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Higher Pulmonary Arterial Pressure Was Related to Non-Pulmonary Vein Atrial Tachyarrhythmia (2020)
  • 著者名/発表者名: Lee Wei-Chieh、Watanabe Masaya、Yokoshiki Hisashi、Temma Taro、Kamada Rui、Hagiwara Hikaru、Takahashi Yumi、Koya Taro、Nakao Motoki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 61 号: 6 ページ: 1150-1156
  • DOI: 10.1536/ihj.20-214
  • NAID: 130007945799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Refractory Ventricular Tachycardia in a Patient With a Left Ventricular Assist Device Successfully Treated With Stellate Ganglion Phototherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Tomoya、Kamada Rui、Koizumi Takuya、Takenaka Sakae、Tada Atsushi、Tsujinaga Shingo、Konishi Takao、Sato Takuma、Watanabe Masaya、Nagai Toshiyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Canadian Journal of Cardiology 巻: 36 号: 12 ページ: 1977.e1-1977.e3
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2020.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid‐rate nonsustained ventricular tachycardias in high‐risk dilated cardiomyopathy patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Lee Wei‐Chieh、Watanabe Masaya、Yokoshiki Hisashi、Temma Taro、Kamada Rui、Takahashi Masayuki、Hagiwara Hikaru、Takahashi Yumi、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 43 号: 10 ページ: 1086-1095
  • DOI: 10.1111/pace.14027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful epicardial ablation for ventricular tachycardia originating from the true apex of apical aneurysm associated with hypertrophic cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakao Motoki、Watanabe Masaya、Kamada Rui、Hagiwara Hikaru、Takahashi Yumi、Koya Taro、Kadosaka Takahide、Koizumi Takuya、Hirose Masanori、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Journal of Electrocardiology 巻: 61 ページ: 170-174
  • DOI: 10.1016/j.jelectrocard.2020.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiofrequency catheter ablation of a sporadically occurring ventricular arrhythmia originating from the right ventricular outflow tract: A novel arrhythmia induction strategy involving atrial fibrillation provocation (2020)
  • 著者名/発表者名: Koya Taro、Temma Taro、Watanabe Masaya、Kamada Rui、Nagai Toshiyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: HeartRhythm Case Reports 巻: 6 号: 7 ページ: 411-414
  • DOI: 10.1016/j.hrcr.2020.03.018
• [雑誌論文] Arrhythmogenic β-adrenergic signaling in cardiac hypertrophy: The role of small-conductance calcium-activated potassium channels via activation of CaMKII (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamada Rui、Yokoshiki Hisashi、Mitsuyama Hirofumi、Watanabe Masaya、Mizukami Kazuya、Tenma Taro、Takahashi Masayuki、Takada Shingo、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 844 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamical anchoring of distant arrhythmia sources by fibrotic regions via restructuring of the activation pattern (2018)
  • 著者名/発表者名: Vandersickel Nele、Watanabe Masaya、Tao Qian、Fostier Jan、Zeppenfeld Katja、Panfilov Alexander V.
  • 雑誌名: PLOS Computational Biology 巻: 14 号: 12 ページ: 1006637-1006637
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006637
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of left atrial box surface ratio on the recurrence after ablation for persistent atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ke?e Fehmi、Scholte A. J.、Riva Marta、Naruse Yoshihisa、Watanabe Masaya、Alizadeh Dehnavi Reza、Schalij Martin J.、Zeppenfeld Katja、Trines Serge A.
  • 雑誌名: Pacing and Clinical Electrophysiology 巻: 42 号: 2 ページ: 208-215
  • DOI: 10.1111/pace.13570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term reliability of the defibrillator lead inserted by the extrathoracic subclavian puncture (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Masaya、Yokoshiki Hisashi、Mitsuyama Hirofumi、Mizukami Kazuya、Tenma Taro、Kamada Rui、Takahashi Masayuki、Matsui Yoshiro、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 34 号: 5 ページ: 541-547
  • DOI: 10.1002/joa3.12107
  • NAID: 120006540060
  • 査読あり
• [学会発表] 基質的心疾患を伴う心室頻拍のサブストレートマップ (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 昌也
  • 学会等名: 第１回日本不整脈心電学会北海道支部地方会 教育セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Hybrid epicardial ventricular tachycardia ablation with lateral thoracotomy in a patient with a history of cardiac surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Taro Koya, Masaya Watanabe, Takuya Koizumi, Takahide Kadosaka, Motoki Nakao, Hikaru Hagiwara, Rui Kamada, Taro Tenma, Toshihisa Anzai
  • 学会等名: European Heart Rhythm Association annual meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Small left ventricular size predicts implantable cardioverter defibrillator therapy in long-term observation of patients with left ventricular assist device implantation for non-ischemic cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Motoki Nakao, Masaya Watanabe, Takuya Koizumi, Takehide Kadosaka, Taro Koya, Hikaru Hagiwara, Rui Kamada, Taro Temma, Toshihisa Anzai
  • 学会等名: European Heart Rhythm Association annual meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] A compensatory role of mitochondrial calcium uniporter against sarcoplasmic reticulum calcium leak to suppress heart failure-related ventricular arrhythmia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Hagiwara, Masaya Watanabe, Yoichiro Fujioka, Taro Koya, Motoki Nakao, Yumi Takahashi, Rui Kamada, Yusuke Ohba, Hisakata Sabe,Toshihisa Anzai
  • 学会等名: 日本循環器学会基礎研究フォーラム 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of ventricular arrhythmia by mitochondrial calcium uptake via mitochondrial calcium uniporter in the ischemic heart failure mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Hagiwara, Masaya Watanabe, Yoichiro Fujioka, Taro Koya, Motoki Nakao, Yumi Takahashi, Rui Kamada, Yusuke Ohba,Toshihisa Anzai
  • 学会等名: European Society of Cardiology congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial Calcium Uptake via Mitochondrial Calcium Uniporter Suppress Ventricular Arrhythmia in the Ischemic Heart Failure Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hikaru Hagiwara, Masaya Watanabe, Yoichiro Fujioka, Taro Koya, Motoki Nakao, Yumi Takahashi, Rui Kamada, Yusuke Ohba,Toshihisa Anzai
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Small-conductance Ca2+-activated K+ Channel Blockade Prevents Hypoxia-induced Ventricular Arrhythmias Through Inhibition of Ca2+/Voltage Uncoupling In Hypertrophied Hearts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Takahashi, Hisashi Yokoshiki, Hirofumi Mitsuyama, Masaya Watanabe, Taro Tenma, Rui Kamada, Hikaru Hagiwara, Yumi Takahashi, Toshihisa Anzai
  • 学会等名: Heart Rhythm 2019
  • 国際学会
• [学会発表] mpact of Underlying Heart Disease on Electrical Storm Incidence in Patients with Moderately Impaired Ventricular Function: A Nippon Storm Sub-Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Mizukami K, Tenma T, Kamada R, Takahashi T, Anzai T
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術総会
• [学会発表] Prognostic Impact of Atrial Fibrillation in HFpEF Patients With and Without Ischemic Heart Disease: A report from the JASPER Registry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taro Tenma, Toshiyuki Nagai, Masaya Watanabe, Rui Kmada, Msayuki Takahashi, Yumi Takahashi, Hitakaru Hagiwara, Kazuhiro Yamamoto, Tsutomu Yoshikawa, Yoshihiko Saito, Toshihisa Aanzai
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] Small-Conductance Ca2+-Activated K+ Channel Blockade Prevents Hypoxia-Induced Ventricular Arrhythmia Through Inhibition of Ca2+/Voltage Uncoupling in Hypertrophied Hearts. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Masayuki Takahashi, Hisashi Yokoshiki, Hirofumi Mitsuyama, Masaya Watanabe, Taro Tenma, Rui Kamada, Hikaru Hagiwara, Yumi Takahashi, Toshihisa Aanzai
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] The Characteristics of Tlectrical Potential for Successful Atrial Tachaycardia Ablation after Fontan Surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gaku Izumi, Kota Taniguchi, Masaya Watanabe, Taro Tenma, Rui Kamada, Hikaru Hagiwara, Yumi Takahashi, Atsuhito Takeda, Hirokuni Yamazawa, Osamu Sasaki, Ayako Nagai, Takashi Fujimoto, Takao Tsujioka, Hisashi Yokoshiki
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] Higher Pulmonary Arterial Pressure Predict the non-Pulmonary Vein Origin Atrial Tachyarrhythmia in the Patients with Recurrent Atrial Fibrillation after Catheter Ablation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Weichieh Lee, Masaya Watanabe.
  • 学会等名: 第66回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] Impact of underlying heart diseases on the incidence of electrical storm in patients with moderately impaired ventricular function: A Nippon Storm Sub-Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yokoshiki H, Noda T, Nitta T, Aizawa Y, Ohe T, Kurita T
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Long-term Reliability of the Defibrillator Lead Inserted by the Extra-thoracic Subclavian Puncture (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Mizukami K, Tenma T, Kamada R, Takahashi T, Anzai T
  • 学会等名: Heart Rhythm 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Paroxysmal atrial fibrillation increases the risk of cardiac death in ICD recipients with ventricular arrhythmias (2018)
  • 著者名/発表者名: Tenma T, Yokoshiki H, Watanabe M, Kamada R, Takahashi M, Takahashi Y, Hagiwara H, Anzai T
  • 学会等名: Asian Pacific Heart Rhythm Society 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Intraventricular Conduction Delay Predicts Arrhythmia Recurrence in the Patients with Idiopathic Ventricular Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Mizukami K, Tenma T, Kamada R, Takahashi T, Anzai T
  • 学会等名: 第65回日本不整脈心電学会学術大会
• [学会発表] 左房前壁の低電位領域に緩徐伝導を有するmacro reentryを認めた一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鎌田塁、渡邉昌也、天満太郎、髙橋雅之、萩原光、髙橋佑美、横式尚司、三山博史、佐々木亮、 千葉祐基、前野幹、平子竜大、安斉俊久
  • 学会等名: 第30回カテーテルアブレーション関連秋季大会
• [学会・シンポジウム開催] Heart Rhythm 2018 (2018)