造血幹細胞と心臓マクロファージの加齢的変化に伴う高齢者心不全の病態解明

• 研究課題/領域番号: 18K08061
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中山 幸輝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70721885)
• 研究分担者: 藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (30422306)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 心不全 / マクロファージ / 老化 / 加齢 / 造血幹細胞 / エピゲノム / 骨髄幹細胞

研究成果の概要

生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では、加齢による心臓マクロファージの質的な変化が心臓の恒常性維持を破綻させ、老化に伴う心機能低下を引き起こすのではないか、という仮説を立てて研究を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加し、医療経済を逼迫させている。一度心不全を発症し入院すると、入退院を繰り返し、最終的に心不全悪液質の状態となることである。いくつかの神経内分泌物質を対象とした薬物治療は収縮障害型心不全の予後を改善するが、いずれも対症療法に過ぎない。特に高齢者に多い拡張障害を主体とする心不全の治療法は乏しく、その病態すら分かっていない。したがって、現在、心不全の予後は不良であり、不治である。今回、心臓間質の免疫細胞の、加齢による細胞内因的な質的変化が心機能悪化を引き起こするという知見が得られ、新たな心不全の治療標的の同定に繋がると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac macrophages prevent sudden death during heart stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugita J, Fujiu K, Nakayama Y, Matsubara T, Matsuda J, Oshima T, Liu Y, Maru Y, Hasumi E, Kojima T, Seno H, Asano K, Ishijima A, Tomii N, Yamazaki M, Kudo F, Sakuma I, Nagai R, Manabe I, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1910-1910
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22178-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Symptomatic Right Ventricular Outflow Tract Obstruction Due to Sinus of Valsalva Aneurysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Akihito、Soma Katsura、Masuzawa Akihiro、Hatsuse Satoshi、Nakayama Yukiteru、Amiya Eisuke、Yao Atsushi、Hirata Yasutaka、Komuro Issei
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 12 ページ: 2324
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0554
  • NAID: 130007942490
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-11-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] A long noncoding RNA regulates inflammation resolution by mouse macrophages through fatty acid oxidation activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yukiteru、Fujiu Katsuhito、Yuki Ryuzaburo、Oishi Yumiko、Morioka Masaki Suimye、Isagawa Takayuki、Matsuda Jun、Oshima Tsukasa、Matsubara Takumi、Sugita Junichi、Kudo Fujimi、Kaneda Atsushi、Endo Yusuke、Nakayama Toshinori、Nagai Ryozo、Komuro Issei、Manabe Ichiro
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 25 ページ: 14365-14375
  • DOI: 10.1073/pnas.2005924117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Adipocyte Expansion on Cardiovascular System and Ongoing Debate over Obesity Paradox (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yukiteru、Fujiu Katsuhito
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 3 ページ: 499-502
  • DOI: 10.1536/ihj.19-140
  • NAID: 130007655769
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-05-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maladaptive Alterations of Autonomic Nerve System in Cardiovascular Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukiteru Nakayama, Katsuhito Fujiu
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 4-6
  • DOI: 10.1536/ihj.18-677
  • NAID: 130007557185
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Can Anti-inflammatory Therapy Prevent Atrial Fibrillation in Myocardial Infarction Patients? (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Fujiu K
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 59 号: 1 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1536/ihj.17-662
  • NAID: 130006321432
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The protective role of cardiac macrophages in cardiac function and the mechanism of regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiteru Nakayama, Katsuhito Fujiu, Ichiro Manabe, Issei Komuro
  • 学会等名: Cell Symposia; Aging and Metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] Hematopoietic stem cells in pathological conditions are detrimental to cardiac function via the impairment of differentiation to cardiac macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiteru Nakayama, Katsuhito Fujiu, Ichiro Manabe, Issei Komuro
  • 学会等名: 第35回 国際心臓研究学会日本部会
• [図書] 実験医学増刊 Vol.37 No.5 心不全のサイエンス (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山幸輝, 藤生克仁
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103770