新規HDL機能評価指標の実用性の検証と規定因子の同定

• 研究課題/領域番号: 18K08073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 杜 隆嗣 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (50379418)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 高比重リポ蛋白(HDL) / コレステロール取り込み能 / 動脈硬化 / 高比重リポ蛋白（HDL) / 心血管病 / 高比重リポ蛋白 / コレステロール逆転送

研究成果の概要

HDLの量的指標であるHDL-Cよりも、コレステロール引き抜き能が心血管病のリスク層別化に有用である。しかし、その評価にはRIや細胞を必要とし、臨床応用が困難である。そこで、1)RIの代替として蛍光色素を用い（非放射性）、2)血清と蛍光標識コレステロールをインキュベートし（無細胞）、3)アポA1抗体でHDLを捕捉後に蛍光強度を測定する（HDL特異的）、新たなHDL機能評価系を開発した（コレステロール取り込み能：CUC）。OCTによる検討で、CUCは冠動脈プラーク内の脂質コア量・マクロファージ集積程度と負の相関を示した。また、CUCの低下は冠動脈形成術後の再血行再建を予測する危険因子であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HDLはコレステロール引抜きに加え多彩な抗動脈硬化作用を有するも、慢性炎症や糖尿病などの病態下では「善玉」としての作用が失われ、「機能不全HDL」となる。HDLの重要性は、量のみならず、質も併せて評価すべきであると変遷しているにもかかわらず、いまだ確立されたHDL機能評価法がないこと自体がHDL研究の大きな障壁となっている。本研究成果は「機能不全HDL」を簡便かつ再現性をもって検出することを可能とし、動脈硬化性疾患のリスク指標としてのHDLの意義についてリアルワールド・エビデンスの構築に寄与することのみならず、HDL機能改善を標的とした創薬に強力な研究基盤技術を提供することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Fibronectin-containing High-Density Lipoprotein is Associated with Cancer Cell Adhesion and Proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriko Hisamatsu, Manabu Nagao, Ryuji Toh, Yasuhiro Irino, Takuya Iino, Tetsuya Hara, Hidekazu Tanaka, Seimi Satomi-Kobayashi, Tatsuro Ishida, Ken-Ichi Hirata
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci . 巻: 66
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of cholesterol uptake capacity, a novel indicator for HDL functionality, and coronary plaque properties: An optical coherence tomography-based observational study (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshita T、Toh R、Nagano Y、Kuroda K、Nagasawa Y、Harada A、Murakami K、Kiriyama M、Yoshikawa K、Miwa K、Kubo T、Iino T、Nagao M、Irino Y、Hara T、Shinohara M、Otake H、Shinke T、Nakajima K、Ishida T、Hirata Ken-ichi
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 503 ページ: 136-144
  • DOI: 10.1016/j.cca.2020.01.001
  • NAID: 120006824021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum concentration of full-length- and carboxy-terminal fragments of endothelial lipase predicts future cardiovascular risks in patients with coronary artery disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Manabu、Miyashita Kazuya、Mori Kenta、Irino Yasuhiro、Toh Ryuji、Hara Tetsuya、Hirata Ken-ichi、Shinohara Masakazu、Nakajima Katsuyuki、Ishida Tatsuro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 13 号: 5 ページ: 839-846
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2019.07.007
  • NAID: 120007002630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired Cholesterol‐Uptake Capacity of HDL Might Promote Target‐Lesion Revascularization by Inducing Neoatherosclerosis After Stent Implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano Y, Otake H, Toba T, Kuroda K, Shinkura Y, Tahara N, Tsukiyama Y, Yanaka K, Yamamoto H, Nagasawa A, Onishi H, Sugizaki Y, Takeshige R, Harada A, Murakami K, Kiriyama M, Oshita T, Irino Y, Kawamori H, Ishida T, Toh R, Shinke T, Hirata KI.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.119.011975
  • NAID: 120006733129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Comparison of Cholesterol Uptake Capacity, a Novel Indicator for HDL Functionality, and Cholesterol Efflux Capacity in Association with Coronary Plaque Properties (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Oshita, Ryuji Toh, Mitsumasa Okano, Koichi Watanabe, Yuichiro Nagano, Amane Harada, Katsuhiro Murakami, Seimi Kobayashi, Masakazu Shinohara, Tetsuya Hara, Yasuhiro Irino, Hiromasa Otake,Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata.
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] HDL機能の新規評価法“Cholesteroluptakecapacity”とOCT解析によ る冠動脈プラーク病変性状の比較検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾下寿彦、杜隆嗣、入野康宏、黒田浩史、永野雄一郎、長澤圭典、大竹寛雅、新家俊郎、石田達郎、平田健一
  • 学会等名: 第55回 日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Understanding of HDL Cholesterol Efflux Capacity: Towards Clinical Application (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Toh, Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第50回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Searching for modulating factor of cholesterol uptake capacity, a novel indicator for HDL functionality (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Oshita, Ryuji Toh,Mitsumasa Okano, Shigeyasu Tsuda, Koichi Watanabe, Seimi Kobayashi, Tetsuya Hara, Masakazu Shinohara, Yasuhiro Irino, Katsuhiro Murakami, Amane Harada, Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第50回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Cholesterol Uptake Capacity, a Novel Indicator for HDL Functionality, Versus Cholesterol Efflux Capacity in Association with Coronary Plaque Lipid (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Oshita, Ryuji Toh, Mitsumasa Okano, Koichi Watanabe, Yuichiro Nagano, Amane Harada, Katsuhiro Murakami, Seimi Kobayashi, Masakazu Shinohara, Tetsuya Hara, Yasuhiro Irino, Hiromasa Otake,Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会