心血管疾患における獲得免疫機序の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 18K08088
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 佐々木 直人 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (00514746)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 大動脈瘤 / 心不全 / 炎症 / 免疫 / 高血圧

研究成果の概要

動脈硬化を基盤とした心血管疾患の病態進展には炎症性免疫反応が深く関与する。様々な病態モデルマウスを用いて、動脈硬化性疾患における新規治療標的や治療方法を見出した。免疫抑制性分子CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4）が炎症性免疫反応を制御することで、腹部大動脈瘤形成の抑制に関わることを報告した。紫外線B波（UVB）には炎症性免疫反応を抑制する作用があることが知られている。広域のUVBの照射により、心筋梗塞に伴う心不全の発症・進展を抑制できることを見出した。また、効果的に動脈硬化を抑制できるようなUVBの波長を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国での動脈硬化性疾患は、癌についで死亡原因の第２位となっており、その発症機序の解明や有効な治療・予防法の開発が切に望まれている。大動脈瘤には外科的治療が行われるが、合併症のリスクが高く、非侵襲的な治療法の開発が必要である。本研究で見出したCTLA-4の機能を模倣した薬剤は、関節リウマチの治療に用いられており、大動脈瘤の治療への応用が期待される。UVB療法は、経済的負担が少なく安全な治療法として皮膚科領域で臨床応用されている。近年、動脈硬化性疾患に対する治療は医療経済を圧迫しているが、UVB療法は経済的負担の少ない治療法として期待され、新規治療法として臨床応用を実現したい。

研究成果

• [雑誌論文] Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4 Protects Against Angiotensin II-Induced Kidney Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Amin HZ, Sasaki N, Hirata KI, Rikitake Y.
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 2 号: 6 ページ: 339-342
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-20-0023
  • NAID: 130007853617
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2020-06-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CTLA-4 Protects against Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Amin HZ, Sasaki N, Yamashita T, Mizoguchi T, Hayashi T, Emoto T, Matsumoto T, Yoshida N, Tabata T, Horibe S, Kawauchi S, Rikitake Y, Hirata KI
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 8065-8065
  • DOI: 10.1038/s41598-019-44523-6
  • NAID: 120006645700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible beneficial effects of narrow-band UVB therapy on hypertension and vitamin D levels in patients with cutaneous disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emoto T, Sasaki N, Yamashita T, Fukunaga A, Masaki T, Nishigori C, Hirata KI
  • 雑誌名: Photomedicine and Photobiology 巻: 40 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet B irradiation as a novel strategy to prevent atherosclerotic cardiovascular disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki N
  • 雑誌名: Photomedicine and Photobiology 巻: 39 ページ: 7-15
  • 査読あり
• [学会発表] 特定の紫外線B波照射による動脈硬化抑制効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、福永淳、錦織千佳子、力武良行
  • 学会等名: 第42回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] 特定波長の紫外線B波による動脈硬化抑制効果とその機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中亨、佐々木直人、西村紗良、井戸花乃、山口悠馬、武岡侑希、中村百花、浜田悠花、Amin Hilman Zulkifli、堀部紗世、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Development of novel LED phototherapy to limit atherosclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Yoshiyuki Rikitake
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Protective T-cell Immunity as an Attractive Therapeutic Target for Atherosclerotic Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Hilman Zulkifli Amin, Yoshiyuki Rikitake
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] Selective C-C chemokine receptor 4 inhibition aggravates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Ken-ichi Hirata, Yoshiyuki Rikitake
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Pharmacological inhibition of C-C chemokine receptor 4 aggravates atherosclerosis through prevention of regulatory T cell recruitment to the lesions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Sayo Horibe, Shoji Kawauchi, Ken-ichi Hirata, Yoshiyuki Rikitake
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress, 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 動脈硬化モデルマウスにおける病変形成抑制に有効な紫外線B波の波長の特定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大内友梨香、佐々木直人、有地珠里、嶋本美咲、野口恵美、Hilman Zulkifli Amin、堀部紗世、河内正二、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 動脈硬化性疾患に対する新規免疫療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、力武良行
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 紫外線を用いた新規心血管疾患治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、福永淳、錦織千佳子、力武 良行
  • 学会等名: 第39回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] Overexpression of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 suppresses aortic immunoinflammatory responses and prevents angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Naofumi Yoshida, Tokiko Tabata, Sayo Horibe, Shoji Kawauchi, Yoshiyuki Rikitake, Ken-ichi, Hirata
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress, 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 suppresses aortic immunoinflammatory responses and prevents angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Naofumi Yoshida, Tokiko Tabata, Sayo Horibe, Shoji Kawauchi, Yoshiyuki Rikitake, Ken-ichi, Hirata
  • 学会等名: European Society of Cardiology Asia Congress 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 共抑制分子CTLA-4はアンジオテンシンⅡ誘導性マウス腹部大動脈瘤の形成を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、Hilman Zulkifli Amin、堀部紗世、河内正二、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Immune Checkpoint Proteins and Regulatory T Cells as Critical Immune Modulators in Atherosclerotic Disease and Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Hilman Zulkifli Amin, Yoshiyuki Rikitake
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Overexpression of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) protects against abdominal aortic aneurysm formation in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Naofumi Yoshida, Tokiko Tabata, Sayo Horibe, Shoji Kawauchi, Yoshiyuki Rikitake, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化性疾患とがんにおける免疫チェックポイントタンパク質と制御性T細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 紫外線照射による心血管疾患発症・進展の抑制機序の検討と臨床応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、福永淳、錦織千佳子、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第40回日本光医学・光生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Treating atherosclerotic disease by modulating T cell immune responses. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki
  • 学会等名: XVIIIth International Symposium on Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Overexpression of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 protects against abdominal aortic aneurysm formation in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Taiji Mizoguchi, Yoshiyuki Rikitake, Ken-ichi, Hirata
  • 学会等名: The 90th AHA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] CTLA-4 protects against experimental abdominal aortic aneurysm formation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [図書] 医学のあゆみ (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 直人
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 神戸大学薬科大学 医療薬学研究室
  • URL: https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/medical_pharmaceutics.html