肺動脈性肺高血圧症における新規分子病態を基盤としたバイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 18K08094
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菊地 順裕 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70816454)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症 / バイオマーカー / セレノプロテインP / 肺高血圧症

研究成果の概要

肺動脈性肺高血圧症は、無治療の場合はその5年生存率が約20％と重篤な難病である。早期診断が難しく、現在までに実用化された疾患特異的バイオマーカーは存在しない。我々はこれまでに、患者由来組織を用いた網羅的解析によって新規病因蛋白セレノプロテインP（SeP）を同定し、SePが疾患発症メカニズムに深く関与していることを示した。本研究において、患者由来血液サンプルを用いたSeP濃度測定の結果、患者群は対照群に比べ血中SeP濃度が有意に高値であり、更に治療経過中のSeP濃度の増減が、その予後と相関することを示した。また、これらの変化は心不全や他の一般的な生活習慣病では認められず、疾患特異性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺動脈性肺高血圧症は、現時点で根本的な治療法が肺移植のみに限られる重篤な難病である。その非特異的症状のため早期診断が難しく、現在までに実用化された疾患特異的バイオマーカーは存在しない。本研究で明らかになったセレノプロテインPを本疾患のバイオマーカーとして実用化することができれば、これまで入院の上心臓カテーテル検査などの侵襲的検査を行うことでしか診断や治療効果判定が出来なかった本疾患について、より簡便な非侵襲的スクリーニングが可能となり、診断後も定期的に必要であった入院検査を安全に減らすことができれば、患者負担を減らし適切な治療法の選択につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Celastrol as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Arterial Hypertension and Right Ventricular Failure Through Suppression of Bsg (Basigin)/CyPA (Cyclophilin A). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Nakata T, Shindo T, Kikuchi N, Satoh T, Siddique MAH, Omura J, Sunamura S, Nogi M, Takeuchi Y, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 41 号: 3 ページ: 1205-1217
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.315731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Novel Variants in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Tatebe S, Yasuda S, Shimokawa H et al.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc . 巻: 9 号: 21 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1161/jaha.120.015902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PIM1 (Provirus Integration Site For Moloney Murine Leukemia Virus) as a Novel Biomarker and Therapeutic Target in Pulmonary Arterial Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 号: 3 ページ: 500-502
  • DOI: 10.1161/atvbaha.120.313975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of SeP (Selenoprotein P) in Patients With Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi, Kimio Satoh, Taijyu Satoh, Nobuhiro Yaoita, Mohammad Abdul Hai Siddique, Junichi Omura, Ryo Kurosawa, Masamichi Nogi, Shinichiro Sunamura, Satoshi Miyata, Hirofumi Misu, Yoshiro Saito, Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 39 号: 12 ページ: 2553-2562
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response by Kikuchi et al regarding article, "selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension: a possible novel therapeutic target" (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Saito Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 号: 5 ページ: 724-725
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.038479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Checkpoint kinase 1 promotes the development of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 39 号: 8 ページ: 1504-1506
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.312969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAMTS8 promotes the development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure: a possible novel therapeutic target (2019)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Yaoita N, Sunamura S, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 10 ページ: 884-906
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension: high-throughput screening of 5,562 compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 3 ページ: 309-327
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 6 ページ: 600-623
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.033113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Diagnostic and prognostic significance of serum levels of selenoprotein P in patients with pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: アメリカ心臓協会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Selenoprotein P and mitochondrial dysfunction in PAH (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: 13th PVRI Annual World Congress on PVD
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症 促進機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕
  • 学会等名: 第60回 日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構の解明と治療標的、バイオマーカーとしての臨床応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕
  • 学会等名: 第4回 日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identifications of novel molecular mechanisms and therapeutic targets of pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Identifications of Novel Molecular Mechanisms and Therapeutic Targets of Pulmonary Arterial Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of Selenoprotein P in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: 第83回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Selenoprotein P and mitochondrial dysfunction in PAH. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: 13th PVRI Annual World Congress on PVD
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prognostic Impacts of Serum Levels of Selenoprotein P in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi
  • 学会等名: アメリカ心臓協会年次学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] 新規病因蛋白セレノプロテインPによる肺高血圧症促進機構. (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊地 順裕
  • 学会等名: 第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演