特発性肺線維症に対する革新的な分子標的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08145
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 山口大学 (2020-2023); 長崎大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 角川 智之 山口大学, 医学部, 教授(特命) (90570953)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 特発性肺線維症 / HSP47 / 抗線維化 / 分子標的治療 / 肺癌 / クローン病 / 炎症性腸疾患

研究成果の概要

HSP47 inhibitorは線維芽細胞の増殖およびmigrationを抑制した。さらに、HSP47 inhibitorは、HSP47のシャペロン機能を抑制することを通して、線維芽細胞におけるI型コラーゲン産生を抑制することが示された。HSP47 inhibitorは線維化進展を抑制する理想的な薬剤となる可能性がある。
肺癌周囲の線維芽細胞におけるHSP47 高発現群では低発現群と比較して、生存期間、無増悪生存期間が有意に短かった。多変量解析により、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の有意な再発リスク因子だった。
血清抗HSP47抗体価はクローン病の活動性と関連していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特発性肺線維症は不可逆的な肺線維化をきたす進行性難治性疾患である。本邦だけでも1万人以上の特発性肺線維症患者がいるが、根本的治療法はなく、診断後の平均生存期間は3年程度と予後は極めて不良である。そのため、特発性肺線維症の根治治療を可能にする新規治療薬の開発は喫緊の課題である。この問題を解決するべく本研究課題では、特発性肺線維症の新規治療ターゲットおよびバイオマーカーとしてHSP47の有用性を提案し、実地臨床での応用実現を目指し研究を行った。本研究結果からは、HSP47 inhibitorは線維化進展を抑制するための理想的な薬剤となる可能性があるものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Relief of Airflow Limitation and Airway Inflammation by Endoscopic Sinus Surgery in a Patient with Severe Asthma with Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsumori K, Hamada K, Oishi K, Okimura M, Yonezawa K, Watanabe M, Hisamoto Y, Murakawa K, Fukatsu-Chikumoto A, Matsuda K, Ohata S, Suetake R, Utsunomiya T, Murata Y, Yamaji Y, Asami-Noyama M, Edakuni N, Kakugawa T, Hirano T, Matsunaga K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 16 ページ: 2317-2320
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2918-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-08-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between frailty and reduction in cortical thickness in patients with chronic obstructive pulmonary disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu-Chikumoto Ayumi、Hirano Tsunahiko、Takahashi Shun、Ishida Takuya、Yasuda Kasumi、Donishi Tomohiro、Suga Kazuyoshi、Doi Keiko、Oishi Keiji、Ohata Shuichiro、Murata Yoriyuki、Yamaji Yoshikazu、Asami-Noyama Maki、Edakuni Nobutaka、Kakugawa Tomoyuki、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 6106-6106
  • DOI: 10.1038/s41598-024-53933-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender Difference in the Relationship between Extrapulmonary Factors and Reduced Lung Function in Early Adulthood (2024)
  • 著者名/発表者名: Keiko Doi , Tsunahiko Hirano , Kazuki Hamada, Keiji Oishi, Shuichiro Ohata, Yoriyuki Murata, Yoshikazu Yamaji, Nobutaka Edakuni, Tomoyuki Kakugawa, Kazuto Matsunaga
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 13 号: 6 ページ: 1769-1778
  • DOI: 10.3390/jcm13061769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of the Shortness of Breath in Daily Activities Questionnaire (SOBDA-Q) to Detect Sedentary Behavior in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaji Yoshikazu、Hirano Tsunahiko、Ogawa Hiromasa、Fukatsu-Chikumoto Ayumi、Matsuda Kazuki、Hamada Kazuki、Ohata Shuichiro、Suetake Ryo、Murata Yoriyuki、Oishi Keiji、Asami-Noyama Maki、Edakuni Nobutaka、Kakugawa Tomoyuki、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 4105-4105
  • DOI: 10.3390/jcm12124105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Real-World Study of Achievement Rate and Predictive Factors of Clinical and Deep Remission to Biologics in Patients with Severe Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Oishi Keiji、Hamada Kazuki、Murata Yoriyuki、Matsuda Kazuki、Ohata Syuichiro、Yamaji Yoshikazu、Asami-Noyama Maki、Edakuni Nobutaka、Kakugawa Tomoyuki、Hirano Tsunahiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 8 ページ: 2900-2900
  • DOI: 10.3390/jcm12082900
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computed Tomography Lung Density Analysis: An Imaging Biomarker Predicting Physical Inactivity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Pilot Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoriyuki Murata
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 8 ページ: 2959-2959
  • DOI: 10.3390/jcm12082959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetics of COVID-19 mRNA primary and booster vaccine-associated neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants of concern in long-term care facility residents: a prospective longitudinal study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakugawa Tomoyuki、Doi Keiko、Ohteru Yuichi、Kakugawa Hiroyuki、Oishi Keiji、Kakugawa Masahiro、Hirano Tsunahiko、Mimura Yusuke、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Immunity & Ageing 巻: 20 号: 1 ページ: 42-42
  • DOI: 10.1186/s12979-023-00368-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of development of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis during the treatment of hypersensitivity pneumonitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Asami-Noyama Maki、Ito Kosuke、Harada Misa、Hisamoto Yukari、Kunihiro Yoshie、Ikeda Eiji、Yamamoto Tasuku、Suizu Junki、Fukatsu Ayumi、Ohata Syuichiro、Murata Yoriyuki、Oishi Keiji、Yamaji Yoshikazu、Edakuni Nobutaka、Kakugawa Tomoyuki、Hirano Tsunahiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 44 ページ: 101862-101862
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2023.101862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] False-positive Elevation of Beta-D-glucan and <i>Aspergillus</i> Galactomannan Levels Due to Mendelson&apos;s Syndrome after Rice Aspiration (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T. Oishi, K. Suizu, J. Murakawa, K. Hisamoto, Y. Fujii, T. Harada, M. Chikumoto, A. Kikuchi, Y. Hamada, K. Uehara, S. Ohata, S. Murata, Y. Sakamoto, K. Yamaji, Y. Asami-Noyama, M. Edakuni, N. Kakugawa, T. Hirano, T. Matsunaga, K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 19 ページ: 2935-2939
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8805-21
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 1-minute sit-to-stand test to detect desaturation during 6-minute walk test in interstitial lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Keiji、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • 雑誌名: npj Primary Care Respiratory Medicine 巻: 32 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41533-022-00268-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Prognostic Prediction by Combination of Early Initiation of Polymyxin B Hemoperfusion with Modified Gender-Age-Physiology Index in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Keiji、Azuma Arata、Abe Shinji、Murata Yoriyuki、Sakamoto Kenji、Mimura Yusuke、Asami-Noyama Maki、Kakugawa Tomoyuki、Hirano Tsunahiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Blood Purification 巻: 51 号: 6 ページ: 485-491
  • DOI: 10.1159/000518705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antineutrophil cytoplasmic antibody-negative granulomatosis with polyangiitis localized to the lungs (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohteru Yuichi、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 36 ページ: 101600-101600
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigating the role of heat shock protein 47 in fibrosis in Crohn’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurumi Hiroki、Takata Tomoaki、Kanda Tsutomu、Sugihara Takaaki、Kakugawa Tomoyuki、Yokota Shin-ichi、Morisaki Tomohito、Akashi Taro、Isomoto Hajime
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 10966-10966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15153-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential Biotherapy Targeting IL-5 and IL-4/13 in Patients with Eosinophilic Asthma with Sinusitis and Otitis Media (2022)
  • 著者名/発表者名: Chikumoto Ayumi、Oishi Keiji、Hamada Kazuki、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Kanesada Keiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 4 ページ: 522-522
  • DOI: 10.3390/biom12040522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platypnea-orthodeoxia syndrome in a patient with ongoing COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Asami‐Noyama Maki、Harada Misa、Hisamoto Yukari、Kobayashi Taiga、Oishi Keiji、Edakuni Nobutaka、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Respirology Case Reports 巻: 10 号: 8
  • DOI: 10.1002/rcr2.1009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Invasive thymoma extending to the right atrium with superior vena cava syndrome presenting massive intracardiac thrombosis immediately after the start of chemotherapy: an autopsy case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Asami-Noyama Maki、Furuya-Kondo Tomoko、Suetake Ryo、Matsuda Kazuki、Oishi Keiji、Yamaji Yoshikazu、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Itoh Hiroshi、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: International Cancer Conference Journal 巻: 11 号: 2 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00541-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-pneumophila Legionella species pneumonia with orange-coloured sputum (2021)
  • 著者名/発表者名: Asami-Noyama, M. Harada, M. Murakawa, K. Suizu, J. Murakawa, K. Chikumoto, A. Hamada, K. Murata, Y. Oishi, K. Yamaji, Y. Edakuni, N. Hirano, T. Kakugawa, T. Matsunaga, K.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep 巻: 9 号: 9
  • DOI: 10.1002/rcr2.814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Anti-Cancer Drug-Induced Pneumonia in Lung Cancer Patients: Novel High-Resolution Computed Tomography Fibrosis Scoring. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Gyotoku, Hiroyuki Yamaguchi, Hiroshi Ishimoto, Shuntaro Sato, Hirokazu Taniguchi, Hiroaki Senju, Tomoyuki Kakugawa, Katsumi Nakatomi, Noriho Sakamoto, Minoru Fukuda, Yasushi Obase, Hiroshi Soda, Kazuto Ashizawa, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9(4) 号: 4 ページ: 1045-1045
  • DOI: 10.3390/jcm9041045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of lung microbiota between antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and sarcoidosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoichi Fukui, Shimpei Morimoto, Kunihiro Ichinose, Shota Nakashima, Hiroshi Ishimoto, Atsuko Hara, Tomoyuki Kakugawa, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 9466-9466
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66178-4
  • NAID: 120006988158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Role of Growth Differentiation Factor (GDF)-15 in Overlap with Sedentary Lifestyle and Cognitive Risk in COPD (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunahiko Hirano, Keiko Doi, Kazuto Matsunaga, Tomoyuki Kakugawa et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medecine 巻: 9(9) 号: 9 ページ: 2737-2737
  • DOI: 10.3390/jcm9092737
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small molecule inhibitor of HSP47 prevents pro-fibrotic mechanisms of fibroblasts in vitro. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi, Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Sakiko Moriyama, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Yoshimasa Tanaka, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 530(3) 号: 3 ページ: 561-565
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of heat shock protein 47-positive fibroblasts in cancer stroma is associated with increased risk of postoperative recurrence in patients with lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuto Miyamura, Noriho Sakamoto, Kaori Ishida, Tomoyuki Kakugawa, Hirokazu Taniguchi , Yoshiko Akiyama, Daisuke Okuno, Atsuko Hara, Takashi Kido, Hiroshi Ishimoto, Takuro Miyazaki, Keitaro Matsumoto, Tomoshi Tsuchiya, Hiroyuki Yamaguchi, Taiga Miyazaki, Yasushi Obase, Yuji Ishimatsu, Takeshi Nagayasu, Hiroshi Mukae
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01490-1
  • 査読あり / オープンアクセス