炎症性腎疾患における腎外・細胞内からの好中球制御

• 研究課題/領域番号: 18K08232
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90784174)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 好中球 / 腎臓 / 炎症 / 神経 / 血管生物学 / 白血球 / 血栓 / 腎

研究成果の概要

好中球は種々の炎症性腎疾患の活動期及び急性期の腎に蓄積し組織障害を助長すると考えられている．そこで，疾患活動期に注目して好中球の病的な過度の活性を腎外・細胞内から制御する手段を模索した．
腎外からの好中球制御として，一部の神経伝達物質は中枢神経ではなく末梢神経が分布する末端臓器・組織において炎症に対して保護的に作用していた．
細胞内からの好中球制御としては，DNA や RNA と結合或いはそれらによって活性化されるリン酸化酵素に着目した．これらは好中球の活性酸素産生や血管内皮接着や血管外遊走などを仲介しており，細胞の integrity を左右する細胞骨格の重合反応に必須であった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

好中球は種々の炎症性腎疾患の活動期及び急性期の腎に蓄積し，脱顆粒や活性酸素放出などのメカニズムを通じて，組織障害を助長すると考えられている．そこで，疾患活動期に注目して，特に炎症性腎疾患における腎外・細胞内からの好中球制御する手段を模索してきた．
今後，好中球内の分子を標的にするような低分子化合物や上流シグナル遮断が可能になれば，炎症性腎疾患の治療手段として大いに期待できる．

研究成果

• [雑誌論文] β2-adrenergic receptor agonist counteracts skeletal muscle atrophy and oxidative stress in uremic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara、Hiroshi Nishi、Koji Takemura、Hiroshi Watanabe、Toru Maruyama、Reiko Inagi、Tetsuhiro Tanaka、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9130-9130
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88438-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional variance in the use of urine dipstick test for outpatients in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi、Yui Yoshsida、Reiko Inoue、Koji Takemura、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 25 号: 9 ページ: 676-682
  • DOI: 10.1111/nep.13715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Dysfunction in Kidney Disease and Uremic Sarcopenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takemura Koji、Nishi Hiroshi、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 11 ページ: 565023-565023
  • DOI: 10.3389/fphys.2020.565023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uremic Sarcopenia: Clinical Evidence and Basic Experimental Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishi Hiroshi、Takemura Koji、Higashihara Takaaki、Inagi Reiko
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 6 ページ: 1814-1814
  • DOI: 10.3390/nu12061814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regional variance of the early use of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue、Hiroshi Nishi、Daisuke Inoue、Kenjiro Honda、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1 号: 8 ページ: 740-745
  • DOI: 10.34067/kid.0002262020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kidney failure after lung transplantation in systemic scleroderma: a case report with literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishide、Hiroshi Nishi、Hiroko Ambe、Kenjiro Honda、Motonobu Nakamura、Jiro Sato、Kota Yamamoto、Masaaki Sato、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 巻: 6 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1186/s41100-020-00293-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic accuracy of urine dipstick for proteinuria category in Japanese workers (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Usui, Yui Yoshida, Hiroshi Nishi, Shintaro Yanagimoto, Yutaka Matsuyama, Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 24 号: 2 ページ: 151-156
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01809-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal thrombotic microangiopathy during nintedanib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Inoue, Hiroshi Nishi, Kenjiro Honda, Taisuke Ishii, Hiroyuki Abe, Masaaki Sato, Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Clinical Nephrology 巻: 93 号: 1 ページ: 47-50
  • DOI: 10.5414/cn109900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipotoxicity in kidney, heart, and skeletal muscle dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Reiko Inagi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 11 号: 7 ページ: 1664-1664
  • DOI: 10.3390/nu11071664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene-diet interactions associated with complex trait variation in an advanced intercross outbred mouse line (2019)
  • 著者名/発表者名: Vorobyev, Gupta, Sezin, Koga, Bartsch, Belheouane, Kunzel, Sina, Schilf, Korber-Ahrens, Beltsiou, Lara Ernst, Khil'chenko, Al-Aasam, Manz, Diehl, Steinhaus, Jascholt, Kouki, Boehncke, Mayadas, Zillikens, Sadik, Nishi, Ehlers, Moller, Bieber, Baines, Ibrahim, Ludwig
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 4097-4097
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11952-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podocyte lipotoxicity in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 96 号: 4 ページ: 809-812
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial damage causes inflammation via cGAS-STING signaling in acute kidney injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Maekawa, Tsuyoshi Inoue, haruki Ouchi, Tzu-Ming Jao, Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Rie Fujii, Fumiyoshi Ishidate, Tetsuhiro Tanaka, Yosuke Tanaka, Nobutaka Hirokawa, Masaomi Nangaku, Reiko Inagi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 5 ページ: 1261-1273
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vascular Ehlers-Danlos syndrome diagnosed in a patient initiating hemodialysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruki Ouchi, Hiroshi Nishi, Motonobu Nakamura, Yosuke Hirakawa, Tetsuhiro Tanaka, Norifumi Takeda, Takafumi Akai, Yuichi Ohashi, Katsuyuki Hoshina, Toshio Takayama, Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 4 号: 11 ページ: 1646-1648
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2019.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Porcupine’s dilemma in kidney fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 96 号: 6 ページ: 1269-1271
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.07.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophils in lupus nephritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishi Hiroshi、Mayadas Tanya N.
  • 雑誌名: Current Opinion in Rheumatology 巻: 31 号: 2 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1097/bor.0000000000000577
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regional variance in patterns of prescriptions for chronic kidney disease in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Reiko、Nishi Hiroshi、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 859-864
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01720-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab for focal segmental glomerulosclerosis secondary to multicentric Castleman’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ebisawa Kazutoshi、Masamoto Yosuke、Tokushige Junji、Nishi Hiroshi、Honda Kenjiro、Hinata Munetoshi、Toyama Kazuhiro、Nangaku Masaomi、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1995-1997
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03616-y
  • 査読あり
• [学会発表] β2-adrenergic receptor agonist averts indoxyl sulfate-induced skeletal muscle atrophy and oxidative stress in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara, Hiroshi Nishi, Koji Takemura, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 尿毒素による骨格筋の萎縮に対するβ２受容体作動薬の効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 日本腎臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 尿毒素インドキシル硫酸は速筋線維優位に筋量・筋力を損ない，筋量低下にはβ2アドレナリン受容体刺激薬が有効である (2021)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 日本Uremic Toxin研究会学術大会
• [学会発表] Regional variance in early adoption of tolvaptan for autosomal dominant polycystic kidney disease in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Kenjiro Honda, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (EIF2AK2) promotes adhesion in non-viral inflammatory kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Mizuko Osaka, Tsuyoshi Inoue, Masayui Yoshida, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Indoxyl sulfate decreases cell width of mouse skeletal C2C12 myotube that can be attenuated by β2-adrenergic receptor agonists. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara, Hiroshi Nishi, Koji Takemura, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] HIF proryl hydroxylase inhibitor improves exercise endurance and hardly affects instantaneous force in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Karina Kozaki, Koichi Nakazato, Naokata Ishii, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Indoxyl sulfate modulates expression of myosin heavy chain isoforms and induces sarcopenic phenotype in mouse (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara, Hiroshi Nishi, Koji Takemura, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] HIF prolyl hydroxylase inhibitor improves exercise endurance and hardly affects instantaneous force in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin converting enzyme-overexpressing neutrophils suppress glomerular injury in crescentic glomerulonephritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Narihito Tatsumoto, Suguru Saito, Hiroshi Nishi, Kenneth E. Bernstein, Michifumi Yamashita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] インドキシル硫酸がマウス骨格筋に与える影響解析と介入探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 好中球EIF2AK2阻害は血管内皮接着・血管外遊走を抑制し炎症性腎疾患急性期を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上玲子，西裕志，大坂瑞子，吉田雅幸，南学正臣
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (EIF2AK2) promotes neutrophil adhesion and transmigration in acute phase of glomerulonephritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Mizuko Osaka, Masayuki Yoshida, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: CKD Frontier Meeting
• [学会発表] PHD inhibitor and hypoxia influence on skeletal muscle glucose metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] HIF stabilizer decreases mitochondrial oxygen consumption in skeletal C2C12 myotube (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Koji Takemura, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (EIF2AK2) mediates vascular adhesion and transmigration in non-viral inflammatory disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Reiko Inoue, Mizuko Osaka, Tsuyoshi Inoue, Masayuki Yoshida, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] HIF stabilizer decreases mitochondrial oxygen consumption in skeletal C2C12 myotube (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] β2-receptor agonism averts indoxyl sulfate-induced sarcopenic phenotype of mouse skeletal C2C12 myotube (2019)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Higashihara, Hiroshi Nishi, Koji Takemura, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] マウス骨格筋筋管細胞にインドキシル硫酸が与える変化とβ2刺激薬の薬理効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] PHD阻害薬が骨格筋の形質や代謝に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹村浩至，西裕志，東原崇明，南学正臣
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 尿毒素インドキシル硫酸がマウス骨格筋筋管細胞に与える形質変化とアドレナリンβ2受容体刺激薬の拮抗作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，竹村浩至，井上剛，南学正臣
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Mitochondrial DNA leakage causes inflammation via the cGAS-STING axis in cisplatin-mediated tubular damage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Maekawa, Tzu-Ming jao, Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Tsuyoshi Inoue, Masaomi Nangaku, Reiko Inagi
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (EIF2AK2) promotes vascular adhesion and transmigration in non-viral inflammatory disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Reiko Inoue, Mizuko Osaka, Tsuyoshi Inoue, Masayuki Yoshida, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] PHD inhibitor and hypoxia influence on skeletal muscle glucose metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: CKD Frontiers Meeting
• [学会発表] メルドニウム及びHIF刺激薬が骨格筋に与える代謝変化． (2019)
  • 著者名/発表者名: 西裕志，東原崇明，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 腎と脂質研究会
• [学会発表] FcγRIIA-driven glomerular neutrophil accumulation and proliferative glomerulonephritis are averted with inhibiton of neutrophil Bcr-Abl kinases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Kazuhiro Furuhashi, Xavier Cullere, Gurpanna Saggu, Mark Miller, Yunfeng Chen, Florencia Rosetti, Samantha Hamilton, Lihua Yang, Spencer Pittman, Jiexi Liao, Jan Herter, Jeffrey Berry, Cheng Zhu, George C. Tsokos, Tanya Mayadas
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase regulates stimulation-induced migration and production of reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 白血球を介した腎の毛細血管における炎症制御． (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: Renal Pathology Seminar For Young Nephrologists
  • 招待講演
• [学会発表] Adverse health effect and repositioning of doping-agents (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 一般社団法人日本アンチ・ドーピング研究コンソーシアム第2回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PHD阻害薬が骨格筋の形質や代謝に与える影響の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹村浩至，東原崇明，西裕志，南学正臣
  • 学会等名: 腎不全研究会
• [図書] 新薬と臨牀 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東原崇明，西裕志，南学正臣
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医薬情報研究所
• [図書] 腎と透析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹村浩至，西裕志，南学正臣
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] プロフェッショナル腎臓病学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上玲子，西裕志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Medical Practice (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹村浩至，西裕志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 腎機能低下患者のための薬剤投与ポケットマニュアル・改訂第4版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 透析患者の検査値の読み方 改訂第4版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志，井上玲子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] Medical Practice (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂下碧，西裕志
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂