末梢動脈疾患合併CKD患者の新規治療標的としての終末糖化蛋白AGEs

• 研究課題/領域番号: 18K08251
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 上田 誠二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80322593)
• 研究分担者: 山岸 昌一 久留米大学, 医学部, 教授 (40281026)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 動脈硬化 / 内皮障害 / 血管石灰化 / 糖化蛋白 / AGE / 血管内皮障害 / 末梢動脈疾患 / 終末糖化蛋白 / 血管新生・修復

研究成果の概要

本研究では、糖尿病やCKDで蓄積するAGEsが末梢動脈疾患(PAD)の発症進展および治療抵抗性に強く関与するとの仮説を検証した。臨床研究においては、透析患者、特にPAD患者ではAGEsが著明に増加し、AGEsと動脈硬化指標(ABI, Agatston score)に関連するばかりでなく、明らかな大血管障害は認めないものの、AGEsの蓄積と腓腹筋における微小血管網の脱落、それに伴い筋萎縮が進展することを明らかとなった。現在、血管石灰化CKDモデルマウスを作成し、血管の石灰化およびPAD病態に如何に関与しているか検討を継続している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、尿毒素物質であるAGEsの血管障害における役割を検討した。大血管障害に関する影響はまだ検討中ではあるが、末梢血管の内皮障害がサルコペニア・フレイルの発症に寄与していることをはじめて明らかとし、世界に先駆けて報告した。さらには、AGEsのアプタマーの治療薬としての可能性も見出している。CKDやまたサルコペニア患者で心血管病が多発し、その生命予後も不良であることはよく知られているが、本研究の知見により新たな病態があきらかとなり、また新たな治療戦略の確立にも寄与できる可能性が高く社会的意義も高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Fractional excretion of tumor necrosis factor receptor?1 and 2 in patients with type?2 diabetes and normal renal function (2021)
  • 著者名/発表者名: Gohda Tomohito、Kamei Nozomu、Kubota Mitsunobu、Tanaka Kanako、Yamashita Yoshinori、Sakuma Hiroko、Kishida Chiaki、Adachi Eri、Koshida Takeo、Murakoshi Maki、Hagiwara Shinji、Funabiki Kazuhiko、Ueda Seiji、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 3 ページ: 382-389
  • DOI: 10.1111/jdi.13351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of advanced glycation end products with sarcopenia and frailty in chronic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi、J., Ueda, S., Yamagishi, S-I, Nohara, N., Nagasawa, H., Wakabayashi, K., Matsui, T., Higashimoto Y., Kadoguchi, T., Otsuka, T., Gohda, T., Suzuki, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 17647-17659
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74673-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uremic Toxin–Targeting as a Therapeutic Strategy for Preventing Cardiorenal Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kensei、Elias Bertha C.、Brooks Craig R.、Ueda Seiji、Fukami Kei
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 1 ページ: 2-8
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0872
  • NAID: 130007772709
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-12-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating kidney injury molecule‐1 as a biomarker of renal parameters in diabetic kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Gohda Tomohito、Kamei Nozomu、Koshida Takeo、Kubota Mitsunobu、Tanaka Kanako、Yamashita Yoshinori、Adachi Eri、Ichikawa Saki、Murakoshi Maki、Ueda Seiji、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 2 ページ: 435-440
  • DOI: 10.1111/jdi.13139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced glycation end products evoke inflammatory reactions in proximal tubular cells via autocrine production of dipeptidyl peptidase-4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaifu Kumiko、Ueda Seiji、Nakamura Nobutaka、Matsui Takanori、Yamada-Obara Nana、Ando Ryotaro、Kaida Yusuke、Nakata Masami、Matsukuma-Toyonaga Maki、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Suzuki Yusuke、Okuda Seiya、Yamagishi Sho-ichi
  • 雑誌名: Microvascular Research 巻: 120 ページ: 90-93
  • DOI: 10.1016/j.mvr.2018.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic intermittent hypoxia-mediated renal sympathetic nerve activation in hypertension and cardiovascular disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Ueda S, Kobayashi T, Nishiyama A, Fujisawa Y, Sugaya T, Shiota S, Takahashi K, Gohda T, Horikoshi S, Suzuki Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 18 号: 1 ページ: 17926-17926
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36159-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 尿毒素AGEsは腎不全患者サルコペニア／フレイル発症・進展へ寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第11回 日本リハビリテーション学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CKDにおけるサルコペニア/フレイルの発症因子としてのAGE (2020)
  • 著者名/発表者名: 21.薮内純子、上田誠二、野原奈緒、長澤肇、大塚智之、若林啓一、鈴木祐介
  • 学会等名: 第63回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Roles of chronic inflammation and AGEs in the development of vascular calcification in chronic hemodialysis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka T, Nagasawa H, Ueda S, Suzuki H, Yamagishi S, Suzuki Y
  • 学会等名: 56th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 透析患者におけるサルコペニア/フレイルの発症因子としてのADMA (2019)
  • 著者名/発表者名: 藪内純子、上田誠二、長澤肇、高橋敬子、大塚智之、鈴木祐介
  • 学会等名: 第53回 日本成人病（生活習慣病）学会学術集会
• [学会発表] 透析患者の血管石灰化における終末糖化産物（AGEs）、慢性炎症の役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長澤 肇、上田 誠二、薮内 純子、小林 敬、金口 泰彦、高橋 敬子、合田 朋仁、山岸 昌一、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第9回 日本腎臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 臓器連関機序としての内因性NO合成酵素阻害物質ADMAの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二
  • 学会等名: 第19回 日本NO学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 透析患者における終末糖化蛋白AGEｓと心血管病、サルコペニアとの関連の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田誠二、藪内純子、長澤肇、大塚智之、小林敬、海部久美子、鈴木仁、合田朋仁、松井孝憲、山岸昌一、鈴木祐介
  • 学会等名: 第42回 日本高血圧学会総会
• [学会発表] Involvements of AGEs on vascular calcification in hemodialysis patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa H, Ueda S, Yabuuchi J, Kobayashi T, Kanaguchi Y, Takahashi K, Yamagishi S, Suzuki Y.
  • 学会等名: American Society of Nephrology (Kidney week 2018)
  • 国際学会
• [学会発表] CKD患者において終末糖化産物（AGEs）は血管石灰化の発症に関与する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 長澤 肇、上田誠二、小林敬、金口泰彦、高橋敬子、薮内純子、鈴木祐介
  • 学会等名: .第41回日本高血圧学会総会.