IgA腎症における糖鎖異常IgA産生形質細胞の分化とホーミングメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K08252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10468572)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IgA腎症 / 粘膜免疫 / 免疫複合体 / ホーミング / Toll様受容体 / APRIL / TLR / 糖鎖異常IgA1

研究成果の概要

IgA腎症の病因に粘膜免疫応答異常の関与が考えられているが、糖鎖異常IgA1産生に関わる責任細胞の所在は同定されていない。本研究では、IgA腎症自然発症モデルを用いて、IgA腎症の病態におけるkey moleculeである糖鎖異常IgA産生細胞が、主にnasopharynx-associated lymphoid tissue (NALT)で感作され分化することが明らかとなった。また、ホーミングレセプターの解析より、NALTで感作された糖鎖異常IgA産生細胞が骨髄にホーミングし、長期生存型形質細胞に分化することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgA腎症は世界で最も頻度の高い原発性糸球体腎炎であり、腎糸球体に糖鎖修飾異常を伴ったIgA（糖鎖異常IgA）の沈着を特徴とする。予後不良な疾患であり、指定難病に認定されている。現在、科学的根拠がないまま扁桃摘出あるいは腸管選択的作用型ステロイドを用いた治験などが進行している。本研究成果により、科学的根拠をもった適切な治療ガイドを示すことが可能である。IgA腎症の予後を改善することで透析導入を抑制し、医療費の削減を図ることが可能であると考える。

研究成果

• [国際共同研究] University of Alabama at Birmingham/Columbia university(米国)
• [国際共同研究] Leicester university(英国)
• [国際共同研究] University of Alabama at Birmingham/Columbia university(米国)
• [国際共同研究] Leicester university(英国)
• [雑誌論文] Renal pathological analysis using galactose deficient IgA1-specific monoclonal antibody is a strong tool for differentiation primary IgA nephropathy from secondary IgA nephropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee M, Suzuki H, Kato R, Fukao Y, Nakayama M, Kano T, Makita Y, Suzuki Y
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17-22
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00508-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial Role of AIM/CD5L in the Development of Glomerular Inflammation in IgA Nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahata, Satoko Arai, Emiri Hiramoto, Kento Kitada, Rina Kato, Yuko Makita, Hitoshi Suzuki, Junichiro Nakata, Kimi Araki, Toru Miyazaki and Yusuke Suzuki
  • 雑誌名: American Society of Nephrology 巻: 31 号: 9 ページ: 2013-2024
  • DOI: 10.1681/asn.2019100987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR9 activation induces aberrant IgA glycosylation via APRIL- and IL-6-mediated pathways in IgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Makita Y, Suzuki H, Kano T, Takahata A, Julian BA, Novak J, Suzuki Y
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 97 号: 2 ページ: 340-349
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor signaling enhances production of galactose-deficient IgA1 in IgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Huang Z, Raska M, Reily C, Anderson J, Suzuki H, Kiryluk K, Gharavi AG, Julian BA, Willey CD, Novak J
  • 雑誌名: Kidney Dis (Basel) 巻: 6 号: 3 ページ: 168-180
  • DOI: 10.1159/000505748
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Experimental evidence of pathogenic role of IgG autoantibodies in IgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Moldoveanu Z, Suzuki H, Reily C, Satake K, Novak L, Xu N, Huang ZQ, Knoppova B, Khan A, Hall S, Yanagawa H, Brown R, Winstead CJ, O’Quinn DB, Weinmann A, Gharavi AG, Kiryluk K, Julian BA, Weaver CT, Suzuki Y, Novak J
  • 雑誌名: J Autoimmune 巻: 118 ページ: 102593-102593
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腎臓病学この1年の進歩 IgA腎症の病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁、鈴木祐介
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 62 ページ: 26-33
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Myette JR, Kano T, Suzuki H, Sloan SE, Szretter KJ, Ramakrishnan B, Adari H, Deotale KD, Engler F, Shriver Z, Wollacott AM, Suzuki Y, Pereira BJG
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 19 号: 1 ページ: 30174-30177
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.01.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-hit pathogenesis of IgA nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 65 ページ: 537-542
  • NAID: 130007784478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] utoantibodies specific for galactose-deficient IgA1 in IgA vasculitis with nephritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Moldoveanu Z, Julian BA, Wyatt RJ, Novak J
  • 雑誌名: Kidney Int Rep 巻: 30 号: 12 ページ: 1717-1724
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2019.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role for mucosal-associated invariant T cells as regulators and therapeutic targets in systemic lupus erythematosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama G, Chiba A, Suzuki H, Nomura A, Mizuno T, Kuga T, Nakamura S, Amano H, Hirose S, Yamaji K, Suzuki Y, Tamura N, Miyake S
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 29 ページ: 2681-2681
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] バイオマーカー、免疫複合体の特徴と成因 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 雑誌名: IgA腎症の病態と治療 巻: 1 ページ: 93-96
• [雑誌論文] IgA腎症のエンドポイント (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁、鈴木祐介
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269 ページ: 521-525
• [雑誌論文] Murine model of human IgA nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Suzuki Y
  • 雑誌名: Seminar in Nephrol 巻: 38 号: 5 ページ: 513-520
  • DOI: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarkers for IgA nephropathy on the basis of multi-hit pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 23 号: 1 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1582-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An update of pathogenesis and treatment of major chronic kidney diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gohda T, Suzuki H, Hidaka T, Ueda S, Suzuki Y
  • 雑誌名: Juntendo Medical Journal 巻: 64 ページ: 227-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-transplant immunoglobulin A deposition and nephropathy in allografts (2018)
  • 著者名/発表者名: Sofue T, Suzuki H, Ueda N, Kushida Y, Minamino T
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 23 号: S2 ページ: 4-9
  • DOI: 10.1111/nep.13281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galactose-deficient IgA1 specific antibody recognizes GalNAc modified unique epitope on hinge region of IgA1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki K, Suzuki H, Yasutake J, Yamazaki Y, Suzuki Y
  • 雑誌名: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother 巻: 37 号: 6 ページ: 252-256
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0041
  • 査読あり
• [学会発表] Pathogenesis of IgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 学会等名: 18th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Galactose-deficient IgA1 containing immune complexes deposit with complementary activity in mesangium through endothelial cell injuries (2020)
  • 著者名/発表者名: Makita Y, Suzuki H, Nakano D, Kano T, Nishiyama A, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 53th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TLR9 signaling pathways in nasal-associated lymphoid tissue have a crucial role in the pathognesis of lgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kano T, Suzuki H, Makita Y, Fukao Y, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 53th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of intensity of galactose-deficient igA1 deposition in patients with igA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Suzuki H, Fukao Y, Kano T, Makita Y, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 53th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The dual endothelin type A receptor(ETAR) and angiotensin II type 1 receptor (AT1R) antagonist, sparsentan, protects against the development of albuminuria and glomerulosclerosis in the gddY mouse model of lgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa H, Suzuki H, Celia J, Ueda S, Fukao Y, Nakayama M, Otsuka T, Kai L, Rodko K, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 53th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Dual Endothelin ETA and Angiotensin AT1 Receptor Blocker Sparsentan Protects Against the Development of Albuminuria and Glomerulosclerosis in the gddY Mouse Model of IgA Nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa H, Suzuki H, Jenkinson C, Ueda S, Fukao Y, Nakayama M, Otsuka T, Liu K, Komers R, Suzuki Y
  • 学会等名: 57th ERA-EDTA
  • 国際学会
• [学会発表] Dysregulation of B cells in IgA Nephropathy model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Haniuda K, Suzuki H, Kano T, Fukao Y, Kitamura D, Suzuki Y
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 日本人のIgA腎症：欧米との比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] IgA腎症に対する生物学的製剤治療の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖鎖異常IgA1特異的抗体KM55のエピトープ解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山﨑康平、鈴木 仁、安武純一、鈴木祐介
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症における糖鎖異常IgA1沈着程度と、臨床パラメーターおよび病理学的所見の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山 麻衣子、鈴木 仁、深尾 勇輔、李 明峰、狩野 俊樹、牧田 侑子、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症モデルマウスに対するスパルセンタン 【AT1受容体拮抗薬/エンドセリン受容体拮抗薬の合剤】の腎保護作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長澤肇, 鈴木 仁, Celia Jenkinson, 上田誠二, 深尾勇輔, 中山麻衣子, 大塚智之, Kai Liu, Radko Komers, 鈴木祐介
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Galactose deficient IgA1-specific monoclonal antibody is a useful tool for differentiation primary IgA nephropathy from secondary IgA nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Makita Y, Kano T, Fukao Y, Lee M, Ueda S, Kihara M, Suzuki Y
  • 学会等名: 56th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Galactose-deficient IgA1 represent a candidate urinary marker of IgA nephropath (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kano T, Fukao Y, Kim JS, Lee S, Suzuki Y
  • 学会等名: 56th ERA-EDTA Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Multiethnic GWAS identifies novel genetic regulators of the IgA system with relevance to human disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Suzuki H, Novak J, Gharavi AG, Kiryluk K
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Risk prediction model including therapeutic options in IgA nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki M, Suzuki H, Imai T, Aida R, Barbour SJ, Cattran DC, Katafuchi R, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 52th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] BAFF-dependent IgA production do not play a pivotal role in the pathogenesis of murine IgA nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kim JS, Suzuki H, Kano T, Fukao Y, Nakayama M, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 52th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of B Cells in IgA Nephropathy Model Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Fukao Y, Suzuki H, Suzuki Y
  • 学会等名: The ASN (American Society of Nephrology) 52th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] IgA腎症の病態における粘膜免疫応答異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 狩野俊樹、鈴木 仁、牧田侑子、深尾勇輔、鈴木祐介
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会
• [学会発表] 糖鎖異常IgA1免疫複合体による糸球体内皮細胞障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧田侑子、鈴木 仁、中野 大介、柳川 宏之、狩野 俊樹、西山 成、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 粘膜免疫応答異常と糖鎖異常IgA産生機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 131.狩野俊樹、鈴木 仁、牧田 侑子、深尾 勇輔、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症の臨床的寛解において扁桃摘出にステロイドを併用する意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深尾勇輔、鈴木 仁、牧田 侑子、狩野 俊樹、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 原発性および二次性IgA腎症の鑑別診断における糖鎖異常IgA1特異的抗体の有用性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 李 明峰、鈴木 仁、深尾 勇輔、狩野 俊樹、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 異常IgA産生B細胞の新知見： 腎炎惹起性IgA抗体とは何かを再考する (2019)
  • 著者名/発表者名: 二瓶 義人、羽生田 圭、鈴木 仁、北村 大介、鈴木 祐介
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] TLR9活性化によるIL-6およびAPRILを介した糖鎖異常IgAおよび免疫複合体形成機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 牧田侑子、鈴木 仁、狩野俊樹、高畑暁子、Bruce Julian、Jan Novak、鈴木祐介
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症における粘膜免疫応答異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 狩野俊樹、鈴木 仁、牧田侑子、鈴木祐介
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] IgA腎症の病因としての消化管関連リンパ組織の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木祐介、狩野俊樹、鈴木 仁
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Can biomarkers help in the diagnosis and management of IgAN? (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Suzuki
  • 学会等名: 15th International Symposium on IgA Nephropathy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規分子標的薬の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 仁
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] TLR9 activation is involved in aberrantly glycosylated IgA glycosylation via APRIL- and IL-6-mediated pathways in IgA nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita Y, Suzuki H, Kano T, Takahata A, Julian BA, Novak J, Suzuki Y
  • 学会等名: 51th American Society of Nephrology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] GWAS-follow-up study identified abnormal LIF signaling network involving STAT1 and Src family protein-tyrosine kinases in IgA1-secreting cells from patients with IgA nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Huang ZQ, Raska M, Reily C, Anderson JC, Suzuki H, Kiryluk K, Gharavi AG, Julian BA, Willey CD, Novak J
  • 学会等名: 51th American Society of Nephrology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Engineered immune complexes containing galactose-deficient IgA1 and IgG autoantibody, a renewable resource in IgA nephropathy research (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang ZQ, Zhang XW, Anderson JC, Hall S, Brown R, Suzuki H, Julian BA, Willey CD, Novak J
  • 学会等名: 51th American Society of Nephrology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A pre-clinical evaluation of an APRIL targeting antibody strategy in grouped ddY mice and non-human primates and correlation to pathogenic and immune related mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Myette JR, Kano T, Suzuki H, Sloan SE, Suzuki Y, Pereira BJG
  • 学会等名: 15th International Symposium on IgA Nephropathy
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary Galactose-deficient IgA1 represent a disease-specific marker of IgA nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kano T, Makita Y, Fukao Y, Nogi C, Suzuki Y
  • 学会等名: 51th American Society of Nephrology Meeting