皮膚バリア形成におけるS100 fused-type蛋白質群の網羅的機能解析

• 研究課題/領域番号: 18K08265
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 牧野 輝彦 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90359711)
• 研究分担者: 清水 忠道 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (70260396)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: S100 fused-type protein / フィラグリン / アトピー性皮膚炎 / S100 fused-type蛋白質 / 表皮角化細胞 / 皮膚バリア / 角化 / S100 fused-type蛋白質群

研究成果の概要

アトピー性皮膚炎におけるS100 fused-type蛋白質のバリア形成における関与を網羅的に解析した。IL-4、IL-13を添加した3次元培養皮膚ではFLG、FLG2の発現量は有意に減少し、HRNR、RPTN、TCHHの発現量は有意に増加した。またフィラグリンの発現を抑制し、分化を誘導した培養表皮角化細胞ではCRNN、TCHHL1の発現が有意に減少し、FLG2、HRNR、TCHHの発現が有意に増加していた。このことから皮膚のバリア形成への関与が推測されているS100 fused-type蛋白質群間でもその発現調節が異なっていることや機能的な差異が存在する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の特色はFLGとそれに類似するS100 fused-type蛋白質群の全ての分子の機能解析を同時に行ったことにある。これにより各分子の皮膚の組織構築への関与を比較検討することが可能となり、ヒト表皮角化細胞を用いた3次元皮膚モデルの解析により、ヒト皮膚における各分子の機能と疾患との関連を直接解明できる。本研究で皮膚のバリア形成において重要な役割を担い、さらにアトピー性皮膚炎と関連しうる分子が同定されつつある。さらに研究が進展すればアトピー性皮膚炎の病態解明のみならず新規治療法の開発にもつながる可能性があり、臨床医学において大きな意味を持つといえる。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of Amphiregulin stimulates the pathogenesis of cystic lymphangioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Yamamoto S, Hamashima T, Okuno N, Okita N, Horikawa S, Hayashi M, Dang TC, Nguyen QL, Nishiyama K, Makino T, Ishii Y, Tomihara K, Shimizu T, Shibuya M, Noguchi M, Sasahara M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 118 号: 19
  • DOI: 10.1073/pnas.2019580118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Development of Solar Elastosis with Increased Expression of Fibrillin-1, LTBP-2 and Fibulin-4 in Combination with Decreased Expression of LTBP-4 (2021)
  • 著者名/発表者名: Makino T、Kagoyama K、Murabe C、Nakamura T、Shimizu T
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 101 号: 1 ページ: adv00372-adv00372
  • DOI: 10.2340/00015555-3738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of acne fulminans with the combination of prednisolone and diaminodiphenylsulfone. (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa F, Makino T, Mori S, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 48 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repigmentation within hypopigmented lesions of pigmentary mosaicism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Makino T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol. 巻: 46 号: 3 ページ: 565-567
  • DOI: 10.1111/ced.14470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of laminin-5 gamma 2 chain predicts invasion of extramammary Paget's disease cell. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tohmatsu Y, Imura J, Sakai T, Takagi K, Minamisaka T, Tanaka S, Noguchi A, Nakajima T, Nagata T, Makino T, Shimizu T, Fujii T.
  • 雑誌名: APMIS. 巻: 129 号: 1 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1111/apm.13086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophilic myositis developing in a case of systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Makino T, Torai R, Shimizu T.
  • 雑誌名: ur J Dermatol. 巻: 30 号: 4 ページ: 432-433
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intravascular myopericytoma on the right dorsal foot. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagoyama K, Makino T, Minamisaka T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 30 号: 6 ページ: 736-737
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3906
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trichohyalin-like 1 protein plays a crucial role in proliferation and anti-apoptosis of normal human keratinocytes and squamous cell carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino Teruhiko、Mizawa Megumi、Yoshihisa Yoko、Yamamoto Seiji、Tabuchi Yoshiaki、Miyai Masashi、Hibino Toshihiko、Sasahara Masakiyo、Shimizu Tadamichi
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 6 号: 1 ページ: 2020-2020
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00344-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics and treatment of 50 cases of Blau syndrome in Japan confirmed by genetic analysis of the NOD2 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T. Kambe, N. Hosokawa, J. Ohara, O. Saito, M. K. Nishikomori, R.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 号: 11 ページ: 1492-1499
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agminated flexural melanocytic nevus associated with Langerhans cell histiocytosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Matsui Y, Torai R, Mizawa M, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 47 号: 7
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15391
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of pazopanib for local and lung metastases in Stewart-Treves syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Makino T, Mori N, Mizawa M, Shimizu T.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 30 ページ: 68-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sarcoid reactions in the skin caused by mantle cell lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa F, Makino T, Takemoto K, Mizawa M, Arita K, Hamashima T, Shimizu T.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 30 ページ: 57-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultraviolet B irradiation increases the expression of trichohyalin-like 1 protein in human skin xenotransplants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Mizawa M, Yoshihisa Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 44 号: 7 ページ: 773-776
  • DOI: 10.1111/ced.13904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of itching in mycosis fungoides: grade of itching correlates with eosinophil infiltration and kallikrein 5 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Andoh T, Makino T, Yoshihisa Y, Mizawa M, Shimizu T.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 29 ページ: 268-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense mutation Y449H of the K10 gene in a patient with severe epidermolytic ichthyosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemoto K, Makino T, Mizawa M, Kubo Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 29 ページ: 227-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory cytokine-mediated induction of serine racemase in atopic dermatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Rehman MU, Nakagawa M, Matsukuma S, Makino T, Mori H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med 巻: ー 号: 6 ページ: 3133-3138
  • DOI: 10.1111/jcmm.13592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nerve alterations showing autophagy in 2 patients with lichen aureus (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara M、Makino T、Shimizu T、Mochizuki T
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Pathology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 423-427
  • DOI: 10.1111/cup.13131
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] サルコイドーシスを合併した抗PM-SCL抗体陽性皮膚筋炎 (2020)
  • 著者名/発表者名: 牧野輝彦，清水忠道
  • 学会等名: 強皮症・膠原病国際シンポジ ウム2020
  • 国際学会
• [学会発表] Agminated flexural melanocytic nevus with Langerhans cell histiocytosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Matsui Y, Mizawa M, Shimizu T.
  • 学会等名: 第24 回国際色素細胞学会
  • 国際学会
• [学会発表] Trichohyalin-like 1 protein plays a crucial role in the proliferation of normal human keratinocytes and squamous cell carcinoma cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Mizawa M, Yoshihisa Y, Yamamoto S, Tabuchi Y, Miyai M, Shimizu T.
  • 学会等名: 第45回日本研究皮膚科 学会
• [学会発表] エキシマレーザーXTRAC Velocity7による難治性皮膚疾患に対する治療． (2020)
  • 著者名/発表者名: 牧野輝彦
  • 学会等名: 第71回日本皮膚科学会中 部支部学術大会
  • 招待講演