新規に同定したバリア関連遺伝子による表皮ストレス応答機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08295
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 香川大学 (2020); 京都大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 大日 輝記 香川大学, 医学部, 教授 (20423543)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 表皮 / 炎症 / バリア / アトピー性皮膚炎 / 乾癬

研究成果の概要

皮膚の生体防御反応の新たな機序を探索するため、4種類の異なるアトピー性皮膚炎モデル動物の皮膚のトランスクリプトーム解析を行い、共通して表皮で誘導性に高発現するただ1つの未知の遺伝子を同定した。この遺伝子を「epithelial stress-induced peptide (ESIP)」と名付けた。正常ヒト表皮細胞にESIP発現プラスミドまたは対象プラスミドを遺伝子導入し、トランスクリプトーム解析を行った。また、翻訳産物や遺伝子欠損動物を用いてESIPの機能解析を行った。その結果、ESIPが表皮で誘導性に発現し表皮のストレス応答に機能すること、表皮の生体防御機能を直接制御する可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ESIPが上皮ストレス応答のマスターレギュレーターであり、多様な臨床像を示すアトピー性皮膚炎の慢性炎症を決定づける表皮由来因子である可能性を考えた。これまでアトピー性皮膚炎などの慢性の炎症性皮膚疾患の治療標的は免疫細胞が主体であった。本研究成果により、全身の皮膚を覆う組織である表皮が、これらの皮膚疾患の新しい治療標的となる可能性を提案できる。

研究成果

• [雑誌論文] Net Effects of NETs: New Concepts. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dainichi T, Nakajima S, Iwata M, Kabashima K
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 号: 5 ページ: 939-941
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venous leg ulcers associated with abdominal aortic aneurysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuo Kosuke、Kaku Yo、Tahara Jumpei、Yamashita Chisato、Endo Yuichiro、Egawa Gyohei、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Dermatology 巻: Epub ahead of print 号: 7
  • DOI: 10.1111/ijd.14836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemphigus vulgaris in a recipient and pemphigus foliaceus in a donor after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation between two siblings (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M.、Goto K.、Kanameishi S.、Dainichi T.、Kabashima K.、Tanabe H.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: Epub ahead of print 号: 8
  • DOI: 10.1111/jdv.16289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti‐laminin γ1 pemphigoid with IgE autoantibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu‐Fujii T.、Dainichi T.、Kaku Y.、Murata T.、Nomura T.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: Epub ahead of print 号: 6
  • DOI: 10.1111/jdv.16259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of intravenous immunoglobulins for laryngopharyngeal lesions and upper airway obstruction in epidermolysis bullosa acquisita (2019)
  • 著者名/発表者名: Komatsu‐Fujii T.、Honda T.、Tahara J.、Yamashita C.、Oguma T.、Dainichi T.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 34 号: 3
  • DOI: 10.1111/jdv.16080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelanotic melanoma of the nail apparatus with regression previously diagnosed as melanoma of unknown primary site with a lymph node metastasis: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Tahara Jumpei、Kaku Yo、Takimoto Ito Riko、Irie Hiroyuki、Endo Yuichiro、Egawa Gyohei、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15158
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOBEC3 regulates keratinocyte differentiation and expression of Notch3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Nakano Yuri、Wakae Kousho、Otsuka Masayuki、Muramatsu Masamichi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 28 号: 11 ページ: 1341-1347
  • DOI: 10.1111/exd.14019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Percutaneous sensitization is limited by in situ inhibition of cutaneous dendritic cell migration through skin-resident regulatory T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa S, Kitoh A, Shibuya R, Dainichi T, Nomura T, Honda T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Fujita M, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(5) 号: 5 ページ: 1343-1353
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Dainichi T, Garcet S, Tsuchiya S, Yamamoto Y, Kitoh A, Honda T, Nomura T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Matsumoto R, Nakano Y, Otsuka M, Iwakura Y, Grinberg-Bleyer Y, Ghosh S, Sugimoto Y, Guttman-Yassky E, Krueger JG, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 144(4) 号: 4 ページ: 1036-1049
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abl family tyrosine kinases govern IgG extravasation in the skin in a murine pemphigus model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Egawa G, Nomura T, Kitoh A, Dainichi T, Otsuka A, Nakajima S, Amagai M, Matsumoto F, Yamamoto M, Kubota Y, Takai T, Honda T, Kabashima K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4432-4432
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12232-3
  • NAID: 120006731596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine neonatal skin mast cells are phenotypically immature and minimally sensitized with transplacentally transferred IgE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Y, Ono S, Honda T, Kataoka TR, Egawa G, Kitoh A, Otsuka A, Nakajima S, Nomura T, Dainichi T, Kabashima K.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 2019 巻: 144(2) 号: 2 ページ: 617-620
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive Erythroderma without Malignancy in the Skin: A Quiz (2019)
  • 著者名/発表者名: Irie H、Dainichi T、Kaku Y、Kabashima K
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 99 号: 9 ページ: 841-843
  • DOI: 10.2340/00015555-3206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors of response to pulse methylprednisolone therapy in patients with alopecia areata: A follow‐up study of 105 Japanese patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hiroko、Endo Yuichiro、Dainichi Teruki、Otsuka Atsushi、Fujisawa Akihiro、Tanioka Miki、Miyachi Yoshiki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 6 ページ: 522-525
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Control by TRAF6-Mediated Pathways of Epithelial Cells in the EIME (Epithelial Immune Microenvironment) (2019)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Matsumoto Reiko、Mostafa Alshimaa、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1107-1107
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01107
  • NAID: 120006644062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The epithelial immune microenvironment (EIME) in atopic dermatitis and psoriasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Kitoh Akihiko、Otsuka Atsushi、Nakajima Saeko、Nomura Takashi、Kaplan Daniel H.、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 12 ページ: 1286-1298
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0256-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interaction of Psoriasis and Bullous Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fmed.2018.00222
  • NAID: 120006591378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial TRAF6 drives IL-17?mediated psoriatic inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Reiko、Dainichi Teruki、Tsuchiya Soken、Nomura Takashi、Kitoh Akihiko、Hayden Matthew S.、Ishii Ken J.、Tanaka Mayuri、Honda Tetsuya、Egawa Gyohei、Otsuka Atsushi、Nakajima Saeko、Sakurai Kenji、Nakano Yuri、Kobayashi Takashi、Sugimoto Yukihiko、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 15 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient elevation of cytoplasmic calcium ion concentration at a single cell level precedes morphological changes of epidermal keratinocytes during cornification (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Teruasa、Honda Tetsuya、Egawa Gyohei、Yamamoto Yasuo、Ichijo Ryo、Toyoshima Fumiko、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24899-7
  • NAID: 120006522872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mild dystrophic epidermolysis bullosa associated with homozygous gene mutation c.6216+5G>T in type VII collagen ultrastructurally suggestive of the decreased number of anchoring fibrils (2018)
  • 著者名/発表者名: Komori Takaya、Dainichi Teruki、Otsuka Atsushi、Nakano Hajime、Sawamura Daisuke、Ishida-Yamamoto Akemi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 11
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14337
  • 査読あり
• [雑誌論文] p.Glu477Lys mutation in keratin 5 is not necessarily mortal in generalized severe epidermolysis bullosa simplex (2018)
  • 著者名/発表者名: Komori Takaya、Dainichi Teruki、Masuno Yuka、Otsuka Atsushi、Nakano Hajime、Sawamura Daisuke、Ishida-Yamamoto Akemi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 8
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14258
  • 査読あり
• [学会発表] アトピー性皮膚疾患と epithelial-immune microenvironment (EIME) (2019)
  • 著者名/発表者名: 大日 輝記
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Topical p38 MAPK Activation Induces Psoriatic Dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Sakurai, Teruki Dainichi, Sandra Garcet, Soken Tsuchiya, Yoichiro Iwakura, Sankar Ghosh, Yukihiko Sugimoto, Emma Guttman-Yassky, James G. Krueger, Kenji Kabashima
  • 学会等名: Keystone Simposia, Skin Health and Disease: Immune, Epithelial and Microbiome Crosstalk (D4), Hannover, Germany
  • 国際学会
• [学会発表] APOBEC3 regulates NOTCH3 expression and keratinocyte differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Teruki Dainichi, Yuri Nakano, Kousho Wakae, Masayuki Otsuka, Masamichi Muramatsu, Kenji Kabashima
  • 学会等名: International Investigative Dermatology Meeting 2018, Orlando, Florida
  • 国際学会