CRISPRスクリーニングによるT/NK細胞性リンパ腫の網羅的分子標的同定

• 研究課題/領域番号: 18K08313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中川 雅夫 北海道大学, 医学研究院, 助教 (80435859)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: T細胞リンパ腫 / NK細胞リンパ腫 / ATLL / CRISPR / 分子標的治療 / T/NK細胞リンパ腫 / CRISPRスクリーニング / T細胞性リンパ腫 / NK細胞性リンパ腫

研究成果の概要

新規ゲノム編集技術CRISPR/Cas9を用い、全ゲノムスケールの19,114遺伝子を評価対象とした機能的遺伝子スクリーニングをT/NK細胞性リンパ腫細胞株に対して施行し、各T/NK細胞リンパ腫病型の細胞増殖・生存に必須の遺伝子群を同定した。この中の数遺伝子に関して検証実験を行い、いずれもノックアウトによりT/NK細胞リンパ腫細胞株の増殖・生存がそこなわれることを確認できた。これにより当研究の目的であるT/NK細胞リンパ腫の治療標的分子・分子シグナリングの包括的リストの作成を達成できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

T/NK細胞リンパ腫の多くは現行の治療に対して５年生存率３０％と予後不良である。今回の研究からT/NK細胞リンパ腫の治療標的分子・分子シグナリングの包括的リストを作成できたことで、新規分子標的治療開発が加速され、将来的にT/NK細胞リンパ腫の治療成績の向上に貢献することができる。また、T/NK細胞リンパ腫の増殖・生存の分子メカニズムの理解が進んだ点は学術的意義が高い。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute, NIH/Fox Chase Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Fox Chase Cancer Center/National Institutes of Health(米国)
• [国際共同研究] Fox Chase Cancer Center/National Institutes of Health(米国)
• [雑誌論文] A novel model of alternative NF-κB pathway activation in anaplastic large cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Hongbo、Wei Wei、Zhang Jing-Ping、Song Zhihui、Li Yangyang、Xiao Wenming、Liu Yijun、Zeng Mu-Sheng、Petrus Michael N.、Thomas Craig J.、Kadin Marshall E.、Nakagawa Masao、Waldmann Thomas A.、Yang Yibin
  • 雑誌名: Leukemia 巻: － 号: 7 ページ: 1976-1989
  • DOI: 10.1038/s41375-020-01088-y
• [雑誌論文] A novel model of controlling PD-L1 expression in ALK+ Anaplastic Large Cell Lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang, JP., Song, Z., Wang, HB., Lang, L., Yang YZ., Xiao, W., Webster, DE., Wei, W., Barta, SK., Kadin, ME., Staudt, LM., Nakagawa, M., and Yang, Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 2 ページ: 171-185
  • DOI: 10.1182/blood.2019001043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ocular instillation of vitamin A-coupled liposomes containing HSP47 siRNA ameliorates dry eye syndrome in chronic GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi, H., Hashimoto, D., Hayase, E., Takahashi, S., Ara, T., Yamakawa, T., Sugita, J., Onozawa, M., Nakagawa, M., Teshima, T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 号: 7 ページ: 1003-1010
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the HTLV-I-Regulated BATF3/IRF4 Transcriptional Network in Adult T Cell Leukemia/Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Shaffer AL, Ceribelli M, Zhang M, Wright G, Huang DW, Xiao W, Powell J, Petrus MN, Yang Y, Phelan JD, Kohlhammer H, Dubois SP, Yoo HM, Bachy E, Webster DE, Yang Y,Xu W, Yu X, Zhao H, Bryant BR, Shimono J, Ishio T, Maeda M, Green PL, Waldmann TA , Staudt LM.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 号: 2 ページ: 286-297.e10
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.06.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The association between the incidence of intestinal graft-vs-host disease and antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka Daisuke、Hayase Eiko、Shiratori Souichi、Hasegawa Yuta、Ishio Takashi、Tateno Takahiro、Okada Kohei、Goto Hideki、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Nakagawa Masao、Kahata Kaoru、Endo Tomoyuki、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 32 号: 9
  • DOI: 10.1111/ctr.13361
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multiprotein supercomplex controlling oncogenic signalling in lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Phelan JD, Young RM, Webster DE, Roulland S, Wright GW, Kasbekar M, Shaffer AL, Ceribelli M, Wang JQ, Schmitz R, Nakagawa M, Bachy E, Huang DW, Ji Y, Chen L, Yang Y, Zhao H, Yu X, Xu W, Palisoc MM et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 560 号: 7718 ページ: 387-391
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0290-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Fluorescence in Situ Hybridization Probe for Detecting IKZF1 Deletion Mutations in Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Junichi、Onozawa Masahiro、Oguri Satoshi、Fujisawa Shinichi、Tsuji Masahisa、Okada Kohei、Nakagawa Masao、Hashimoto Daigo、Kahata Kaoru、Kondo Takeshi、Shimizu Chikara、Teshima Takanori
  • 雑誌名: The Journal of Molecular Diagnostics 巻: 20 号: 4 ページ: 446-454
  • DOI: 10.1016/j.jmoldx.2018.02.005
  • NAID: 120006649182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematogones Predict Better Outcome in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Irrespective of Graft Sources (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishio Takashi、Sugita Junichi、Tateno Takahiro、Hidaka Daisuke、Hayase Eiko、Shiratori Souichi、Okada Kohei、Goto Hideki、Onozawa Masahiro、Nakagawa Masao、Hashimoto Daigo、Kahata Kaoru、Fujimoto Katsuya、Endo Tomoyuki、Kondo Takeshi、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 24 号: 10 ページ: 1990-1996
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous ITGB3 p.T720del inducing spontaneous activation of integrin αIIbβ3 in autosomal dominant macrothrombocytopenia with aggregation dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Naohiro、Onozawa Masahiro、Hayasaka Koji、Yamada Takahiro、Migita Ohsuke、Hata Kenichiro、Okada Kohei、Goto Hideki、Nakagawa Masao、Hashimoto Daigo、Kahata Kaoru、Kondo Takeshi、Kunishima Shinji、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 97 号: 4 ページ: 629-640
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3214-4
  • NAID: 120006600942
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 and mTORC1 as a combinatorial therapeutic target in ATLL (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishio, Sarvesh Kumar, Joji Shimono, Yuquan Lin, Emmanuel Bachy, Michael N. Petrus, Yandan Yang, Michiyuki Maeda, Hideki Goto, Satoshi Hashino, Takanori Teshima, Thomas A. Waldmann, Louis M. Staudt, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] Analysis of high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in PTCL (2020)
  • 著者名/発表者名: 千葉雅尋、下埜城嗣、横田勲、重松明男、太田秀一、小林一、堤豊、山本聡、黒澤光俊、柿木康孝、近藤健、岩崎博、酒井基、宮城島拓人、長谷山美仁、永嶋貴博、國枝保幸、石尾崇、後藤秀樹、橋野聡、松野吉宏、中川雅夫、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [学会発表] Genome-Wide Crispr Library Screening identifies genetic vulnerabilities and therapeutic targets in adult T-cell leukemia/lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishio, Sarvesh Kumar, Joji Shimono, Yuquan Lin, Emmanuel Bachy, Michael N. Petrus, Yandan Yang, Michiyuki Maeda, Hideki Goto, Satoshi Hashino, Takanori Teshima, Thomas A. Waldmann, Louis M. Staudt, Masao Nakagawa
  • 学会等名: 25th EHA Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] The combination of the CDK4/6 inhibitor palbociclib with mTOR inhibitors showed addivity in the treatment of HTLV-1 associated adult T-cell leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishio, Sarvesh Kumar, Thomas A. Waldmann and Masao Nakagawa
  • 学会等名: the 12th Annual T-cell Lymphoma Forum
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-Wide CRISPR Library Screening Identifies CDK6 As Genetic Vulnerability in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ishio, Joji Shimono, Sarvesh Kumar, Yuquan Lin, Emmanuel Bachy, Michael N. Petrus, Yandan Yang, Michiyuki Maeda, Hideki Goto, Hashino Satoshi, Takanori Teshima, Thomas A. Waldmann, Louis M. Staudt, and Masao Nakagawa
  • 学会等名: 61st ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] BATF3/IRF4 transcriptional complex suppresses cellular immunity-associated gene signature in HTLVI-associated ATLL cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Masao Nakagawa, Joji Shimono, Takashi Ishio, Takanori Teshima
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Clinicopathological analysis of BATF3 and IRF4 in PTCL (2019)
  • 著者名/発表者名: 下埜 城嗣、石尾崇、後藤秀樹、堤豊、盛暁生、小林一、黒澤光俊、柿木康孝、重松明男、太田秀一、酒井基、宮城島拓人、長谷山美仁、岩﨑博、山本聡、國枝 保幸、橋野聡、三好寛明、大島孝一、畑中 豊、松野吉宏、中川雅夫、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] "Targeting the HTLV-I-regulated BATF3/IRF4 Transcriptional Network in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma" (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M.
  • 学会等名: "The 34th Nagoya International Cancer Treatment Symposium"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of HBZ for ATLL cell proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Endo T, Teshima T, Waldmann TA, Staudt LM
  • 学会等名: The 28th annual Meeting of the Japanese Association for Antiviral Therapy
• [学会発表] Critical roles of BATF3/IRF4 in PTCL pathogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M.
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the Japanese Society for Lymphoreticular Tissue Research.
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances of molecular pathogenesis of B-cell lymphomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M.
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] PTCL におけるBATF3/IRF4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M.
  • 学会等名: 第4 回リンパ腫分子病態研究会 沖縄シンポジウム
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院 血液内科学教室 リンパ系腫瘍グループ
  • URL: http://www.hokudai-hematology.jp/medical/basic-research/index3.html
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究院 血液内科 リンパ系腫瘍研究グループ
  • URL: http://www.hokudai-hematology.jp/medical/basic-research/index3.html