非トランスフェリン結合鉄による効率的フェロトーシス誘導を介した抗腫瘍効果の探求

• 研究課題/領域番号: 18K08347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 生田 克哉 旭川医科大学, 医学部, 客員教授 (00396376)
• 研究分担者: 田中 宏樹 旭川医科大学, 医学部, 助教 (70596155) ; 土岐 康通 旭川医科大学, 医学部, 特任助教 (90596280) ; 齋藤 豪志 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (80837930)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: フェロトーシス / 抗腫瘍効果 / 非トランスフェリン結合鉄（NTBI） / 鉄 / labile plasma iron (LPI) / 非トランスフェリン結合鉄

研究成果の概要

本研究は、近年発見された新しい細胞死であるフェロトーシスに対する鉄の影響を分子生物学的に解明し、効率的にフェロトーシスを惹起させる方法を明らかにする目的で行った。肝癌、血液腫瘍、膵癌など多種類の腫瘍細胞株でフェロトーシス誘導物質erastinによるフェロトーシスが確認され、その細胞増殖抑制効果は鉄負荷で増強されうることが示され、特に、トランスフェリンと結合していない鉄である非トランスフェリン結合鉄（NTBI）やその酸化能labile plasma iron（LPI）が腫瘍細胞に効率的に増殖抑制をもたらす事も示唆された。全体として、鉄の調節による効率的フェロトーシス誘導の可能性を実験的に示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、肝癌、血液腫瘍、膵癌など様々な腫瘍細胞において、新しい細胞死フェロトーシスが起こることが確認され、さらに誘導物質に少量の鉄負荷を行うと、より効率的に起こることが示された。加えて、トランスフェリンと結合していない非トランスフェリン結合鉄（NTBI）やNTBIによる酸化能labile plasma iron (LPI)が特に効率的に腫瘍細胞にフェロトーシスを惹起する可能性も見出し、指標としての意義も示唆された。各種難治性腫瘍に対する既存薬物とは全く異なる新規の治療アプローチに繋がる可能性が示され、今後の基礎および臨床研究にも寄与できる基盤となる意義深い結果を得られたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term phlebotomy successfully alleviated hepatic iron accumulation in a ferroportin disease patient with a mutation in SLC40A1: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Tomiyama Y, Ikuta K, Tatsumi Y, Toki Y, Kato A, Kato K, Yoshioka N, Sasaki K, Hara Y, Hino K.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1186/s12876-021-01674-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type 4B hereditary hemochromatosis due to heterozygous p.D157A mutation in SLC40A1 complicated with hypopituitarism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Honma Y, Karasuyama T, Kumamoto K, Shimajiri S, Toki Y, Tatsumi Y, Sumida K, Koikawa K, Morino K, Oe S, Miyagawa K, Yamasaki M, Shibata M, Abe S, Ikuta K, Hayashi H, Harada M.
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 54(1) 号: 1 ページ: 60-67
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00259-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile Hemochromatosis: A Case Report and Review of the Literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Takami Akiyoshi、Tatsumi Yasuaki、Sakai Katsuhisa、Toki Yasumichi、Ikuta Katsuya、Oohigashi Yuka、Takagi Junko、Kato Koichi、Takami Kazuhisa
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 13 号: 8 ページ: 195-195
  • DOI: 10.3390/ph13080195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アルコール性肝障害を合併し遺伝子変異と異なる病態を呈したFerroportin病の1例． (2020)
  • 著者名/発表者名: 松岡直紀、林 学、高橋裕太、持丸友昭、熊川宏美、渡邉一男、巽 康彰、加藤宏一、生田克哉、右田清志、大平弘正．
  • 雑誌名: 日本消化器病学会雑誌 巻: 117(12) ページ: 1100-1108
  • NAID: 130007952822
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大きく変わったウイルス性肝炎の診療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、鈴木康秋、澤田康司、畑山真弓．
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 109(2) ページ: 308-316
  • NAID: 130007983352
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鉄過剰症の新規マーカー、NTBIとLPI (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤豪志、生田克哉．
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 275(8) ページ: 904-905
• [雑誌論文] 鉄欠乏性貧血の人は血小板が高値になる印象があるのですが、関連はあるのでしょうか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 雑誌名: Medical Technology 巻: 48(8) ページ: 888-889
• [雑誌論文] Identification of Heterozygous p.Y150C and p.V274M Mutations in the HJV Gene in a Japanese Patient With a Mild Phenotype of Juvenile Hemochromatosis: A Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi T, Ikuta K, Tatsumi Y, Toki Y, Hayashi H, Tonan T, Ohtake T, Hoshino S, Naito M, Kato K, Okumura T, Torimura T.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 (1) 号: 1 ページ: 144-150
  • DOI: 10.1111/hepr.13423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Treatment of Nivolumab-related Cholangitis with Prednisolone: A Case Report and Review of the Literature (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawada K, Shonaka T, Nishikawa Y, Hasegawa K, Hayashi H, Hasebe T, Nakajima S, Ikuta K, Fujiya M, Furukawa H, Okumura T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 12 ページ: 1747-1752
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2330-18
  • NAID: 130007663632
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-06-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis B Virus (HBV) Reactivation in an Acute Lymphoblastic Leukemia Patient Despite Being Vaccinated Against HBV in Infancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Ikuta K, Sawada K, Shindo M, Torimoto Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Digestive and Liver Disease 巻: 51 (10) 号: 10 ページ: 1487-1488
  • DOI: 10.1016/j.dld.2019.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Automated Measuring System for Evaluating Labile Plasma Iron in Serum (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ikuta K, Hatayama M, Shibusa K, Matsui K, Tanaka R, Toki Y, Kato D, Iizuka N, Okumura T.
  • 雑誌名: Annals of Clinical Biochemistry 巻: 56 (6) 号: 6 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1177/0004563219861413
  • 査読あり
• [雑誌論文] 長期間の赤血球輸血に伴う肝機能障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉、澤田康司．
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 第36巻第8号 ページ: 1307-1310
• [雑誌論文] 慢性炎症に伴う貧血 (2019)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 第36巻第8号 ページ: 1249-1254
• [雑誌論文] Autofluorescence Imaging Reflects the Nuclear Enlargement of Tumor Cells as well as the Cell Proliferation Ability and Aberrant Status of the p53, Ki-67, and p16 Genes in Colon Neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriichi K, Fujiya M, Kobayashi Y, Murakami Y, Iwama T, Kunogi T, Sasaki T, Ijiri M, Takahashi K, Tanaka K, Sakatani A, Ando K, Nomura Y, Ueno N, Kashima S, Ikuta K, Tanabe H, Mizukami Y, Saitoh Y, Okumura T.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 6 ページ: 1106-1106
  • DOI: 10.3390/molecules24061106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of intravenous ferric carboxymaltose in Japanese patients with iron-deficiency anemia caused by digestive diseases: an open-label, single-arm study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Ito H, Takahashi K, Masaki S, Terauchi M, Suzuki Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109(1) 号: 1 ページ: 50-58
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2529-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of efficacy and safety between intravenous ferric carboxymaltose and saccharated ferric oxide in Japanese patients with iron-deficiency anemia due to hypermenorrhea: a multi-center, randomized, open-label noninferiority study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Hanashi H, Hirai K, Ota Y, Matsuyama Y, Shimura A, Terauchi M, Momoeda M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109(1) 号: 1 ページ: 41-49
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2501-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of intravenous ferric carboxymaltose: a dose-escalation study in Japanese volunteers with iron-deficiency anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Shimura A, Terauchi M, Yoshii K, Kawabata Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 107 号: 5 ページ: 519-527
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2400-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体内の鉄代謝制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 雑誌名: 日本医事新報 巻: 4921 ページ: 28-33
• [学会発表] 血清中フリー鉄による酸化活性（Labile Plasma Iron）の自動分析装置対応測定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤豪志、生田克哉、田中利輝、奥村利勝．
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] わが国の全血採血基準と献血者ヘモグロビン値・赤血球恒数の推移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 紀野修一、生田克哉．
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 輸血医療と関連した各種検査（シンポジウム） (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤豪志、生田克哉．奥村利勝．
  • 学会等名: 第68回日本輸血・細胞治療学会学術総会（誌上開催）
• [学会発表] 輸血医療と鉄代謝（特別講演） (2020)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉．
  • 学会等名: 第64回日本輸血・細胞治療学会北海道支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] Homozygous I281T mutation in HJV causing indolent juvenile hemochromatosis with a middle to late onset. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takami A, Tatsumi Y, Sakai K, Toki Y, Ikuta K, Kato K, Takami K.
  • 学会等名: 24th European Hematology Association Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Zinc-bound ceruloplasmin (Cp) interacts with trasnferrin (Tf), resulting in safe transfer of Fe (III) from Cp to Tf. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakajiri T, Nakatsuji M, Teraoka Y, Ikuta K, Inui T, Yamamura T.
  • 学会等名: 8th Congress of the International BioIron Society
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病診療を契機に診断された遺伝性ヘモクロマトーシス（Ferroportin病）の一例． (2019)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治、富山恭行、巽 康彰、生田克哉、加藤宏一、大海宏暢、佐々木恭、吉岡奈穂子、原 裕一、日野啓輔．
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Hereditary Hemochromatosis-related gene mutation analysis in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Toki Y, Tamamura N, Funayama T, Igarashi S, Ishioh M, Hatayama M, Shindo M, Ikuta K, Torimoto Y, Tatsumi Y, Kato A, Hayashi H, Kato K, Okumura T.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] セルロプラスミン（Cp）への亜鉛への結合はCpとトランスフェリンとの結合を可能にする． (2019)
  • 著者名/発表者名: 山村堯樹、坂尻徹也、中辻匡俊、寺岡佳晃、吉田航祐、生田克哉、渋佐琴恵、菅野江里子、冨田浩史、乾 隆．
  • 学会等名: 第43回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] Oral iron adiministration (OIA) transiently increased serum malondialdehyde modified low-density lipoprotein (MDA-LDL) and non-transferrin-bound iron (NTBI) in hemodialysis (HD) patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito N, Saito K, Morioka T, Shimada H, Ikuta K, Kohgo Y, Miyazaki S.
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week 2018 (Annual Meeting)
  • 国際学会
• [学会発表] 血清の酸化活性能の新規測定系構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤豪志、生田克哉、畑山真弓、土岐康通、進藤基博、鳥本悦宏、松井康蔵、飯塚直美、奥村勝利．
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] 鉄代謝異常と貧血 (2018)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 学会等名: 第63回日本透析医学会学術集会・総会
• [図書] 今日の治療指針第8版（担当：鉄欠乏性貧血 p1077-1078） (2020)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 総ページ数: 2114
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038089
• [図書] 輸血後鉄過剰症 診療の参照ガイド令和1年改訂版（担当：鉄過剰症総論 p109-111） (2020)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: 厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班編集
• [図書] 輸血後鉄過剰症 診療の参照ガイド令和1年改訂版（担当：日本における原発性（遺伝性）鉄過剰症の種類と疫学 p133-136） p109-111） (2020)
  • 著者名/発表者名: 土岐康通、生田克哉
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: 厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班編集
• [図書] 血液専門医テキスト改訂第3版（担当：鉄欠乏性貧血） (2019)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 総ページ数: 635
  • 出版者: 南江堂
• [図書] EBM血液疾患の治療2019－2020（担当：輸血後鉄過剰症に対する介入によって得られる効果 p468-472） (2018)
  • 著者名/発表者名: 生田克哉
  • 総ページ数: 567
  • 出版者: 中外医学社