造血システムの加齢に伴うエピゲノム変化と造血器腫瘍発症の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 18K08348
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 加齢 / 造血 / 造血幹細胞 / ATAC-seq / 加齢変化 / RNA-seq / Ezh2リン酸化 / Nrf2

研究成果の概要

本研究では、加齢に伴う造血システムの生理的な変化の分子基盤を解明し、その造血器疾患における病因論的意義を示す目的で、若齢および老齢マウスの造血幹、前駆細胞における、遺伝子発現とオープンクロマチン領域の変化について検証を行った。その結果、老齢造血幹、前駆細胞では、様々な転写因子ネットワークが変化していることが示され、中でも外的ストレスの暴露に伴うエピジェネティックな変化が、老化造血幹細胞の表現型に関わっていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、若齢および老齢マウスの造血幹、前駆細胞の変化について検証を行った結果、加齢に伴い外的ストレスに関わる様々な転写因子ネットワークが変化することが明らかになった。本研究により解明された、加齢に伴う造血システムの生理的な変化の分子基盤を通じて、高齢化社会において急増しつつある、加齢関連造血器疾患の発症予防や新規治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, Koide S, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Yamazaki S, Rahmutulla B, Miura F, Ito T, Kaneda A, Iwama A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 218 号: 3
  • DOI: 10.1084/jem.20192283
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cell gene signature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Iwama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 号: 3 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 12 ページ: 3695-3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 17 ページ: 2537-2549
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028522
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The chromatin binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, and Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deregulated Polycomb functions in myeloproliferative neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Oshima M, Iwama A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 2 ページ: 170-178
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02600-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh1 Targets Bivalent Genes to Maintain Self-Renewing Stem Cells in Ezh2-Insufficient Myelodysplastic Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Oshima M, Koide S, Suzuki E, Mochizuki-Kashio M, Kato Y, Tara S, Shinoda D, Hiura N, Nakajima-Takagi Y, Sashida G, Iwama A.
  • 雑誌名: iScience 巻: 9 ページ: 161-174
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bcor insufficiency promotes initiation and progression of myelodysplastic syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tara S, Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Tanaka T, Shinoda D, Koide S, Saraya A, Miyagi S, Manabe I, Matsui H, Koseki H, Bardwell VJ, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132(23) 号: 23 ページ: 2470-2483
  • DOI: 10.1182/blood-2018-01-827964
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh2 loss propagates hypermethylation at T cell differentiation?regulating genes to promote leukemic transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Changshan、Oshima Motohiko、Sato Daisuke、Matsui Hirotaka、Kubota Sho、Aoyama Kazumasa、Nakajima-Takagi Yaeko、Koide Shuhei、Matsubayashi Jun、Mochizuki-Kashio Makiko、Nakano-Yokomizo Takako、Bai Jie、Nagao Toshitaka、Kanai Akinori、Iwama Atsushi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 9 ページ: 3872-3886
  • DOI: 10.1172/jci94645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic insults damage bone marrow niche by activating p53 in vascular endothelial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Si S, Nakajima-Takagi Y, Iga T, Tsuji M, Hou L, Oshima M, Koide S, Saraya A, Yamazaki S, Takubo K, Kubota Y, Minamino T, Iwama A.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 63 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2018.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Profiling of chromatin accessibility of aged hematopoietic stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Takayama N, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Aoyama K, Iwama A.
  • 学会等名: 第15回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic changes in hematopoietic stem and progenitor cells during aging (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Aoyama K, Takayama N, Iwama A.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of Keap1-Nrf2 pathway in HSCs during aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Iwama A.
  • 学会等名: 第17回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Epigenetic hallmarks of aging hematopoietic stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Itokawa N, Kuribayashi W, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Iwama A.
  • 学会等名: 第16回幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Activation of Keap1-Nrf2 pathway in HSCs during aging. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Iwama A.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会