腸管マスト細胞の存在が食物アレルギーに対する免疫寛容誘導に与える影響の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 中野 信浩 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30420839)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 食物アレルギー / 経口免疫療法 / マスト細胞 / Notchシグナル / 骨髄由来免疫抑制細胞 / 腸管マスト細胞 / アレルギー / 免疫寛容

研究成果の概要

本研究は、食物アレルギーの原因食物に対して耐性が誘導される免疫学的な仕組みを解明することを目的とした。
原因食物に対して耐性を誘導できることが知られている経口免疫療法のマウスモデルを作製し、原因食物に対する持続的な不応答の誘導に関与する細胞や分子の同定を試みた。持続的不応答の誘導には、脾臓及び腸管でのIL-10産生Th2細胞と骨髄由来免疫抑制細胞の割合の増加が関与しており、Notch受容体を介したシグナル伝達がこれら細胞群の増加に寄与していることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食物アレルギー患者は年々増加しており、食物アレルギーを根治できる治療法の開発が切実に求められている。経口免疫療法は原因食物に対して一時的に耐性を誘導するが、一部の症例では持続的な耐性も獲得される。しかしながら、持続的な耐性獲得のメカニズムの多くは不明である。本研究では、マウスモデルを使用することにより持続的な耐性獲得に関与する細胞群及び分子を明らかにした。得られた知見を基に、より有効な経口免疫療法を開発できるのではないかと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] A possible association between a novel NLRP1 mutation and an autoinflammatory disease involving liver cirrhosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasudo Hiroki、Ando Taiki、Maehara Akie、Ando Tomoaki、Izawa Kumi、Tanabe Atsushi、Kaitani Ayako、Nomura Shigeru、Seki Masafumi、Yoshida Kenichi、Oda Hirotsugu、Okamoto Yoko、Wang Hexing、Kamei Anna、Kojima Mayuki、Kimura Meiko、Uchida Koichiro、Nakano Nobuhiro、Kaneko Junichi、et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 4 ページ: 2296-2299
  • DOI: 10.1002/hep.31818
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Notch signaling contributes to the establishment of sustained unresponsiveness to food allergens by oral immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama Toshiyuki、Nakano Nobuhiro、Hara Mutsuko、Yamada Hiromichi、Izawa Kumi、Uchida Koichiro、Kaitani Ayako、Ando Tomoaki、Kitaura Jiro、Ohtsuka Yoshikazu、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Shimizu Toshiaki
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 号: 3 ページ: 1063-1076
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Lipid Recognition by Mouse versus Human CD300f, Inhibiting Passive Cutaneous Anaphylaxis, Depends on a Single Amino Acid Substitution in its Immunoglobulin-Like Domain (2020)
  • 著者名/発表者名: Izawa K、Kaitani A、Ando Tomoaki、Maehara A、Nagamine M、Yamada H、Ando T、Ide T、Matsuzawa M、Okamoto Y、Yin E、Fukase S、Wang H、Kamei A、Uchida S、Maeda K、Nakano N、Uchida K、Tamura N、Ikeda K、Ebihara N、Shimizu T、Voehringer D、Roers A、Ogawa H、Okumura K、Kitaura J
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 号: 3 ページ: 710-713
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.08.439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD300f is a potential therapeutic target for the treatment of food allergy (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shino、Izawa Kumi、Ando Tomoaki、Yamada Hiromichi、Uchida Koichiro、Negishi Naoko、Kaitani Ayako、Maehara Akie、Nagamine Masakazu、Kamei Anna、Takamori Ayako、Maeda Keiko、Nakano Nobuhiro、Shimizu Toshiaki、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Nagahara Akihito、Watanabe Sumio、Kitaura Jiro
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 号: 2 ページ: 471-474
  • DOI: 10.1111/all.14034
  • NAID: 40022209298
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of inhibitory mechanisms in pseudo-allergy involving Mrgprb2/MRGPRX2-mediated mast cell activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takamori A, Ozawa K, Kaitani A, Ando T, Okamoto Y, Maehara A, Tanabe A, Nagamine M, Yamada H, Uchida S, Uchida K, Isobe M, Hatayama T, Watanabe D, Ando T, Ide T, Matsuzawa M, Maeda K, Nakano N, Tamura N, Ikeda K, Ebihara N, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitaura J
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 号: 3 ページ: 1231-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.10.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 8 (LMIR8)/CLM-6 is an FcRγ-coupled receptor selectively expressed in mouse tissue plasmacytoid dendritic cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaitani A, Izawa K, Maehara A, Isobe M, Takamori A, Matsukawa T, Takahashi M, Yamanishi Y, Oki T, Yamada H, Nagamine M, Uchida S, Uchida K, Ando T, Maeda K, Nakano N, Shimizu T, Takai T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 8259-8259
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25646-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 粘膜型マスト細胞の分化機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩、才田一樹、北浦次郎、八代拓也、西山千春、奥村 康、小川秀興
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] Establishment of sustained unresponsiveness to food allergens by oral immunotherapy is prevented by inhibition of Notch signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, Toshiyuki Yoneyama, Mutsuko Hara, Hiromichi Yamada, Kumi Izawa, Koichiro Uchida, Ayako Kaitani, Tomoaki Ando, Jiro Kitaura, Yoshikazu Ohtsuka, Toshiaki Shimizu, Hideoki Ogawa, Ko Okumura
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Transcription factor EHF contributes to differentiation of Langerhans cells and development of allergic contact dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, Jiro Kitaura, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第45回年次学術大会・総会
• [学会発表] 転写調節因子EHF がランゲルハンス細胞において果たす役割の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野信浩、矢野堅士、八代拓也、西山千春、北浦次郎、奥村 康、小川秀興
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] Contribution of Notch signaling to the sustained unresponsiveness to food allergens achieved by oral immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, Toshiyuki Yoneyama, Jiro Kitaura, Toshiaki Shimizu, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第44回年次学術大会・総会
• [学会発表] Differentiation of mucosal mast cells is induced by the coordinated actions of Notch signaling and TGF-β/Smad signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, Kazuki Saida, Chiharu Nishiyama, Hideo Yagita, Jiro Kitaura, Ko Okumura, Hideoki Ogawa
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Notchシグナルは経口免疫療法による食物抗原に対する持続的な不応答性の確立に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 米山俊之，中野信浩，山田啓迪，原むつ子，北浦次郎，大塚宜一，奥村 康，清水俊明
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Role of the transcription factor EHF in mouse Langerhans cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nakano, Kento Yano, Chiharu Nishiyama, Jiro Kitaura, Ko Okumura, Hideoki Ogawa.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Cross-talk between Notch signaling and TGF-β signaling regulates mucosal mast cell differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Saida, Takuya Yashiro, Kazumi Kasakura, Mutsuko Hara, Chiharu Nishiyama, Ko Okumura, Nobuhiro Nakano.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Notchシグナルの阻害が食物アレルギーマウスモデルにおける経口免疫寛容の誘導に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 米山俊之，中野信浩，山田啓迪，原むつ子，北浦次郎，大塚宜一，奥村 康，清水俊明
  • 学会等名: 第55回日本小児アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 食物アレルギーマウスモデルにおけるNotchシグナルの阻害が減感作の誘導に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 米山俊之，中野信浩，山田啓迪，原むつ子，北浦次郎，大塚宜一，奥村 康，清水俊明
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センターのホームページ
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/
• [備考] プレスリリース：経口免疫療法により食物アレルギー症状の発生が抑えられるメカニズムを解明
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20200827-01.html
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センターのホームページ
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/
• [備考] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センターのホームページ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/