肥満脂肪組織慢性炎症におけるマクロファージH-フェリチンの機能解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K08480
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60432754)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 鉄 / マクロファージ / フェリチン / 肥満 / 糖尿病 / 鉄保持タンパク / 炎症

研究成果の概要

肥満・糖尿病におけるマクロファージ鉄の役割をLysMFth欠損(KO)マウスで検討した。KOマウスではマクロファージ鉄量が野生型（WT）マウスの約半分であった。高脂肪飼料（HFD）を与えて肥満糖尿病を誘導し、通常飼料群と比較した。HFDを与えたWTマウスは、肥満（体重増加・脂肪肥大）ならび耐糖能異常を呈したがKOマウスでその程度は軽度であった。肥大脂肪組織における炎症関連遺伝子発現と炎症細胞浸潤の増加も抑制されていた。またKOマウスでは体温、エネルギー消費量、熱産生遺伝子発現が上昇していた。マクロファージ鉄は脂肪組織炎症とエネルギー代謝制御を介して肥満糖尿病の進展に関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

健康長寿のための栄養素の重要性、特に微量元素についての研究が進展するにつれて新しい知見が次々と明らかにされている。鉄摂取量や生体内鉄量が多いと様々な疾患のリスクが高まることが報告されており、鉄摂取が病態をむしろ悪化させることが危惧される。その一方で、生体内鉄量を減らすことで病態の改善が得られるも、従来の除鉄は非特異的あり限界があった。本研究によって、マクロファージ鉄が慢性炎症制御の標的であること、FTHが新規の鉄制御標的遺伝子であることが明らかとなり、マクロファージ特異的に鉄除去可能な新たな治療法の創出へと応用・展開につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Investigation of drugs affecting hypertension in bevacizumab‐treated patients and examination of the impact on the therapeutic effect (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kenta、Mitstui Marin、Zamami Yoshito、Niimura Takahiro、Izawa‐Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Chuma Masayuki、Fukunaga Kimiko、Shibata Takahiro、Ishida Shunsuke、Sakurada Takumi、Okada Naoto、Hamano Hirofumi、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 1 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1002/cam4.3587
  • NAID: 120007147667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of H-ferritin in macrophages alleviates obesity and diabetes induced by high-fat diet in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Watanabe Hiroaki、Shiuchi Tetsuya、Hamano Hirofumi、Horinouchi Yuya、Imanishi Masaki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken-ichi、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 63 号: 8 ページ: 1588-1602
  • DOI: 10.1007/s00125-020-05153-0
  • NAID: 120007039998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast-specific ERK5 deficiency changes tumor vasculature and exacerbates tumor progression in a mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Yusuke Yamakawa, Keijo Fukushima, Raiki Ikuto, Akiko Maegawa, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Masateru Kondo, Masatoshi Kishuku, Mitsuhiro Goda, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Masayuki Chuma, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Hiromichi Fujino, Koichi Tsuneyama, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 巻: - 号: 7 ページ: 1239-1250
  • DOI: 10.1007/s00210-020-01859-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Hydrophilic Camptothecin Derivatives Conjugated to Branched Glycerol Trimer Suppress Tumor Growth without Causing Diarrhea in Murine Xenograft Models of Human Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Yuki、Abe Shinji、Miyamoto Licht、Tsunematsu Honoka、Izumi Toshihiro、Hatano Aya、Okuno Hiroko、Yamane Megumi、Yasuoka Takashi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 17 号: 4 ページ: 1049-1058
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Horinouchi Yuya、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Goda Mitsuhiro、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Izawa-Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Fukushima Keijo、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke、Tamaki Toshiaki、Ikeda Yasumasa
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 318 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.10.016
  • NAID: 120006894295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 鉄と腎：腎疾患と鉄代謝異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 11 ページ: 146-152
• [雑誌論文] 肥満・糖尿病とその合併症における生体内鉄蓄積と鉄制限による治療応用への可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 154 号: 6 ページ: 316-321
  • DOI: 10.1254/fpj.154.316
  • NAID: 130007754372
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron accumulation causes impaired myogenesis correlated with MAPK signaling pathway inhibition by oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Satoh Akiho、Horinouchi Yuya、Hamano Hirofumi、Watanabe Hiroaki、Imao Mizuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Izawa‐Ishizawa Yuki、Miyamoto Licht、Hirayama Tasuku、Nagasawa Hideko、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken‐Ichi、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 8 ページ: 9551-9564
  • DOI: 10.1096/fj.201802724rr
  • NAID: 120006847086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001898
  • NAID: 120006627861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of the pH- and Oxygen-Dependent Oxidation Activities of Artesunate (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Miyamoto L, Hamano S, Morimoto Y, Kangawa Y, Fukue C, Kagawa Y, Horinouchi Y, Xu W, Ikeda Y, Tamaki T, Tsuchiya K
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 555-563
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00855
  • NAID: 130006602520
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10858-10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • NAID: 120006535061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Mitsui Marin、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Nimura Takahiro、Okada Naoto、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Kirino Yasushi、Nakamura Toshimi、Teraoka Kazuhiko、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yanagawa Hiroaki、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 27 号: 3 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 号: 5-6 ページ: 287-299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methanol extraction fraction from Citrus Sudachi peel exerts lipid reducing effects in cultured cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu Wenting、Miyamoto Licht、Aihara Haruna、Yamaoka Tomomi、Tanaka Naonobu、Tsuchihashi Yuki、Ikeda Yasumasa、Tamaki Toshiaki、Kashiwada Yoshiki、Tsuchiya Koichiro
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 65 号: 3.4 ページ: 225-230
  • DOI: 10.2152/jmi.65.225
  • NAID: 130007495803
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat in macrophages suppresses angiotensin II-induced aortic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 号: 3 ページ: 249-256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖尿病における微量栄養素「鉄」の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田康将
  • 雑誌名: 四国医学雑誌 巻: 74 ページ: 13-20
• [雑誌論文] The uremic toxin indoxyl sulfate interferes with iron metabolism by regulating hepcidin in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 4 ページ: 586-597
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] シスプラチン起因性腎障害の予防薬の探索・同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 濱野 裕章, 合田 光寛, 福島 圭穣, 岸 誠司, 中馬 真幸, 座間味 義人, 宮本 理人, 石澤啓介 , 藤野 裕道, 粟飯原 賢一, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] シスプラチン起因性腎障害を予防する既存薬の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 濱野 裕章, 合田 光寛, 福島 圭穣, 岸 誠司, 石澤啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] シスプラチン腎障害における鉄依存性細胞死の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 濱野 裕章, 堀ノ内 裕也, 合田 光寛, 座間味 義人, 宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] シスプラチン腎障害における鉄依存性細胞死の役割の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 堀ノ内 裕也
  • 学会等名: 第23回日本心血管内分泌代謝学会学術総会【CVMW2019 心血管代謝週間 】
• [学会発表] 心血管病におけるアンドロゲン受容体の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田 守美子, 池田 康将, 粟飯原 賢一, 安倍 正博
  • 学会等名: 第30回 日本性機能学会学術総会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管病における性機能障害と男性ホルモンの心血管保護作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木 秀介, 粟飯原 賢一, 吉田 守美子, 池田 康将, 赤池 雅史, 佐田 政隆
  • 学会等名: 日本性機能学会第30回学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] プロトンポンプ阻害剤はヘプシジンを介して鉄代謝異常に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱野 裕章, 池田 康将, 堀ノ内 裕也, 合田 光寛, 座間味 義人, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 慢性腎不全関連骨格筋萎縮における鉄代謝異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也、池田 康将、濱野 裕章、今西 正樹、福島 圭穣、合田 光寛、武智 研志、宮本 理人、石澤 有紀、座間味 義人、藤野 裕道、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 鉄蓄積は骨格筋分化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将，佐藤 明穂，堀ノ内 裕也，石澤 有紀，宮本 理人，石澤 啓介，土屋 浩一郎，玉置 俊晃
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] シンポジウム2「必須微量金属研究のパラダイムシフト」疾患における鉄の意義と治療応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也，池田 康将，玉置 俊晃
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] シンポジウム4「心疾患腎代謝疾患の制御因子としての微量金属栄養素「鉄」の新たな展開 」肥満・糖尿病における鉄制御の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也，池田 康将，玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] Utilizing Real-World Big Data in the Search for New Renoprotective Drugs (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Keijo Fukushima, Masaki Imanishi, Hirofumi Hamano, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshito Zamami, Hiromichi Fujino, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: HBPR 2018 AHA Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Renoprotective effects of edoxaban, a factor Xa inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Keijo Fukushima, Masaki Imanishi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshito Zamami, Hiromichi Fujino, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Proton Pump Inhibitor Involves Abnormality of Iron Metabolism through Hepcidin Regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Yoshito Zamami, Masaki Imanishi, Yuki Izawa-ishizawa, Licht Miyamoto, Koichiro Tsuchiya, Keisuke Ishizawa,Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム1「腎疾患(CKD)の治療と研究の最前線」慢性腎臓病における鉄代謝の意義と治療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] シンポジウム2:「心血管系のNO/活性酸素と臨床応用展開」心腎血管代謝疾患における鉄の新たな知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 康将
  • 学会等名: 第18回日本NO学会学術集会・第71回日本酸化ストレス学会学術集会合同大会
• [学会発表] マクロファージフェリチン欠損は肥満・糖尿病における脂肪炎症を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也，池田 康将，渡邉 大晃，濱野 裕章，石澤 有紀，今西 正樹，座間味 義人，武智 研志，宮本 理人，石澤 啓介，土屋 浩一郎，玉置 俊晃
  • 学会等名: 第48回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] マクロファージ鉄の肥満・糖尿病における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 渡邉 大晃, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 今西 正樹, 座間味 義人, 武智 研志，宮本 理人, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第42回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [備考] 徳島大学 教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/219499/work-ja.html
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野HP
  • URL: https://yasuike2.wixsite.com/website
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部薬理学分野HP
  • URL: http://www.tuyakuri.umin.jp/