高脂肪食負荷による心筋障害における新規治療標的としてのM2マクロファージ

• 研究課題/領域番号: 18K08505
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 八木 邦公 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30293343)
• 研究分担者: 戸辺 一之 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (30251242)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: CD206 / 心筋症 / 繊維化 / M2マクロファージ / 肥満心筋症 / 慢性心不全 / 心不全 / 糖尿病

研究成果の概要

我々は局所マクロファージであるM2マクロファージのマーカーであるCD206を遺伝的に欠損したマウスが心筋症のモデルとなることを見出した。従来マクロファージと心機能・心不全は心筋炎を含む炎症や損傷修復との関連での議論しかなく想定外ではあったが、MRI、心エコー、組織での心肥大、BNPおよび心筋線維化関連遺伝子の発現上昇が確認された。心筋にもCD206は発現しているが、CD206のKOにより、心筋の組織マクロファージに影響が出ていることが確認された。高脂肪食と正常食では、むしろ正常食で心筋肥大が顕著であった。以上よりCD206の欠損や減少が心筋繊維化を介して心筋肥大に繋がることが確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義の第一としては、従来サルコメア蛋白の異常による心筋症モデルしか存在していなかった所で、M2マクロファージのマーカーであるCD206をノックアウトしたり欠損したりしたモデルが心筋繊維化を促進させBNP上昇を示す心筋症類似病態を呈するということが明らかとなったことが挙げられる。当初の推測とは逆で、高脂肪食と正常食では、むしろ正常食で心筋肥大が顕著であったことも興味深い。本モデルの検討を進めることにより、特に生活習慣病を背景とする心筋拡張障害の病態の解明や新規治療の可能性が広がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Type 1 diabetes woman with repeated miscarriages successfully gave birth after introducing an insulin pump with a predictive low glucose suspend feature (2021)
  • 著者名/発表者名: Honoki Hisae、Yagi Kunimasa、Tsuda Sayaka、Wada Tsutomu、Enkaku Asako、Nakagawa-Yokoyama Maki、Kamigishi Miki、Shikata Masataka、Takikawa-Nishiday Akiko、Fujisaka Shiho、Chujo Daisuke、Sasaoka Toshiyasu、Nakashima Akitoshi、Saito Shigeru、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 12 号: 3 ページ: 324-329
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00489-9
  • NAID: 40022593484
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diastolic Cardiac Function Improvement by Liraglutide Is Mainly Body Weight Reduction Dependent but Independently Contributes to B-Type Natriuretic Peptide Reduction in Patients with Type 2 Diabetes with Preserved Ejection Fraction (2021)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kunimasa、Imamura Teruhiko、Tada Hayato、Chujo Daisuke、Liu Jianhui、Shima Yuuki、Ohbatake Azusa、Miyamoto Yukiko、Okazaki Satoko、Ito Naoko、Nakano Kaoru、Shikata Masataka、Enkaku Asako、Takikawa Akiko、Honoki Hisae、Fujisaka Shiho、Origasa Hideki、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Research 巻: 2021 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2021/8838026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characterization of a Meflin-CreERT2 transgenic line for lineage tracing in white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwano Takahide, Izumi Hironori, Aslam Muhammad Rahil, Igarashi Yoshiko, Bilal Muhammad, Nishimura Ayumi, Watanabe Yoshiyuki, Nawaz Allah, Kado Tomonobu, Ikuta Koichi, Yamamoto Seiji, Sasahara Masakiyo, Fujisaka Shiho, Yagi Kunimasa, Mori Hisashi, Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 3 ページ: e0248267-e0248267
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin stimulates mitochondrial biogenesis in insulin resistant muscle via activation of AMPK pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yasuhiro、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Takikawa Akiko、Igarashi Yoshiko、Onogi Yasuhiro、Wada Tsutomu、Sasaoka Toshiyasu、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Imura Johji、Tokuyama Kumpei、Usui Isao、Nakagawa Takashi、Fujisaka Shiho、Kunimasa Yagi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 11 号: 1 ページ: 241-258
  • DOI: 10.1002/jcsm.12530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bofutsushosan improves gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in mice with diet-induced obesity (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka Shiho、Usui Isao、Nawaz Allah、Igarashi Yoshiko、Okabe Keisuke、Furusawa Yukihiro、Watanabe Shiro、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo、Watanabe Yoshiyuki、Nagai Yoshinori、Yagi Kunimasa、Nakagawa Takashi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5544-5544
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62506-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Family history of diabetes in both parents is strongly associated with impaired residual β-cell function in Japanese type 2 diabetes patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwata Minoru, Kamura Yutaka, Honoki Hisae, Kobayashi Kaori, Ishiki Manabu, Yagi Kunimasa, Fukushima Yasuo, Takano Atsuko, Kato Hiromi, Murakami Shihou, Higuchi Kiyohiro, Kobashi Chikaaki, Fukuda Kazuhito, Koshimizu Yukiko, Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 3 ページ: 564-572
  • DOI: 10.1111/jdi.13176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] One Single Nucleotide Polymorphism of the TRPM2 Channel Gene Identified as a Risk Factor in Bipolar Disorder Associates With Autism Spectrum Disorder in a Japanese Population (2020)
  • 著者名/発表者名: Mahmuda Naila Al、Yokoyama Shigeru、Munesue Toshio、Hayashi Kenshi、Yagi Kunimasa、Tsuji Chiharu、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Diseases 巻: 8 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.3390/diseases8010004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Phenotypes of Islet Antigen-Specific CD4+ T Cells Among the 3 Subtypes of Type 1 Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Chujo Daisuke, Kawabe Akitsu, Matsushita Maya, Takahashi Nobuyuki, Tsutsumi Chiharu, Haseda Fumitaka, Imagawa Akihisa, Hanafusa Toshiaki, Ueki Kohjiro, Kajio Hiroshi, Yagi Kunimasa, Tobe Kazuyuki, Shimoda Masayuki
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 号: 10 ページ: 3141-3151
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa447
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A proposal of evaluation method using a pressure sensor for supporting auscultation training (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodera Yuki、Yagi Kunimasa、Shikida Mikifumi
  • 雑誌名: 15th International Joint Symposium on Artificial Intelligence and Natural Language Processing (iSAI-NLP), 巻: 2020 ページ: 267-272
  • DOI: 10.1109/isai-nlp51646.2020.9376779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High prevalence of fragmented QRS on electrocardiography in Japanese subjects with diabetes irrespective of metabolic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kunimasa、Nagata Yoshiki、Yamagami Takashi、Kamigishi Miki、Yokoyama Maki Nakagawa、Shikata Masataka、Enkaku Asako、Nishida Akiko Takikawa、Honoki Hisae、Fujisaka Shiho、Chujo Daisuke、Origasa Hideki、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 1680-1688
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-123784/v1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-programmed death ligand 1 therapy-induced type 1 diabetes presenting with multiple islet-related autoantibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Honoki Hisae, Yagi Kunimasa, Kambara Kenta, Chujo Daisuke, Shikata Masataka, Enkaku Asako, Takikawa-Nishida Akiko, Liu Jianhui, Fujisaka Shiho, Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 11 号: 1 ページ: 253-254
  • DOI: 10.1111/jdi.13099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical manifestations of a sporadic maturity-onset diabetes of the young (MODY) 5 with a whole deletion of <i>HNF1B</i> based on 17q12 microdeletion (2019)
  • 著者名/発表者名: Omura Yoshiyuki、Yagi Kunimasa、Honoki Hisae、Iwata Minoru、Enkaku Asako、Takikawa Akiko、Kuwano Takahide、Watanabe Yoshiyuki、Nishimura Ayumi、Liu Jianhui、Chujo Daisuke、Fujisaka Shiho、Enya Mayumi、Horikawa Yukio、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 12 ページ: 1113-1116
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0020
  • NAID: 130007772410
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophage‐specific hypoxia‐inducible factor‐1α deletion suppresses the development of liver tumors in high‐fat diet‐fed obese and diabetic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Takikawa Akiko、Usui Isao、Fujisaka Shiho、Tsuneyama Koichi、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi、Nawaz Allah、Kado Tomonobu、Jojima Teruo、Aso Yoshimasa、Hayakawa Yoshihiro、Yagi Kunikimi、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/jdi.13047
  • NAID: 120006980551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between patients’ perception of type 2 diabetes and medication adherence: a cross-sectional study in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Hashimoto†, Koki Urata†, Ayano Yoshida, Reiko Horiuchi, Naoto Yamaaki, Kunimasa Yagi and Kunizo Arai
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 5 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1186/s40780-019-0132-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical whole exome sequencing in severe hypertriglyceridemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada Hayato、Nomura Akihiro、Okada Hirofumi、Nakahashi Takuya、Nozue Tsuyoshi、Hayashi Kenshi、Nohara Atsushi、Yagi Kunimasa、Inazu Akihiro、Michishita Ichiro、Mabuchi Hiroshi、Yamagishi Masakazu、Kawashiri Masa-aki
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 488 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.10.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-Peptide Area Under the Curve at Glucagon Stimulation Test Predicts Glucose Improvements by GLP-1 Receptor Analogue: A Retrospective Observational Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohbatake A, Yagi K, Karashima S, Shima Y, Miyamoto Y, Asaka H, Okazaki S, Kometani M, Kawashiri MA, Takeda Y, Yoneda T, Chujo D.
  • 雑誌名: Diabetes Ther 巻: 10 号: 2 ページ: 673-681
  • DOI: 10.1007/s13300-019-0586-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Method for Supporting Medical-interview Training using Smart Devices (2019)
  • 著者名/発表者名: Shikida Mikifumi、Kodera Yuki、Inoue Shunya、Yagi Kunimasa
  • 雑誌名: IEEE Knowledge, Information and Creativity Support Systems (KICSS) 巻: 20190109 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1109/kicss45055.2018.8950557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ratio of low molecular weight serum adiponectin to the total adiponectin value is associated with type 2 diabetes through its relation to increasing insulin resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata M, Hara K, Kamura Y, Honoki H, Fujisaka S, Ishiki M, Usui I, Yagi K, Fukushima Y, Takano A, Kato H, Murakami S, Higuchi K, Kobashi C, Fukuda K, Koshimizu Y, Tobe K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: e0192609-e0192609
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0192609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance in Japanese subjects with the angiopoietin-like protein 8 R59W variant. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Yagi K, Nohara A, Chujo D, Ohbatake A, Fujimoto A, Miyamoto Y, Kobayashi J, Yamagishi M.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 12 号: 2 ページ: 331-337
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors on obstructive sleep apnea in patients with type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawada Kei、Karashima Shigehiro、Kometani Mitsuhiro、Oka Rie、Takeda Yoshimichi、Sawamura Toshitaka、Fujimoto Aya、Demura Masashi、Wakayama Ayako、Usukura Mikiya、Yagi Kunimasa、Takeda Yoshiyu、Yoneda Takashi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 4 ページ: 461-467
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0440
  • NAID: 130006727071
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sirt1 activator induces proangiogenic genes in preadipocytes to rescue insulin resistance in diet-induced obese mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah、Mehmood Arshad、Kanatani Yukiko、Kado Tomonobu、Igarashi Yoshiko、Takikawa Akiko、Yamamoto Seiji、Okabe Keisuke、Nakagawa Takashi、Yagi Kunimasa、Fujisaka Shiho、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 11370-11370
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29773-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 教育講演：足病変 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木邦公
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演：心不全 (2020)
  • 著者名/発表者名: 八木邦公
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 入院を契機に減量・代謝改善した高度肥満症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青山彩香、藤坂志帆、朴木久恵、圓角麻子、中川茉貴、瀧川章子、八木邦公、戸邉一之
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会
• [学会発表] 合併症を持つ高齢者に対する薬物療法のポイン ト (2019)
  • 著者名/発表者名: 八木邦公
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病合併症学会・第25回日本糖尿病眼学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MELAS3243 変異を有する糖尿病 7 症例の剖検臓器の変異率の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木邦公，岡崎智子，大畠 梓，劉 建輝，朴木久恵，藤坂志帆，小堀健一，莇 也寸志，袖本幸男，戸邉一之.
  • 学会等名: 第 91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 発症 24 年後にカベルゴリンを投与し血糖コントロールが良好となった末端肥大症の 1 例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 朴木久恵，岩田 実，上野麻子，渡邊善之，中嶋 歩，岡部圭介，角 朝信，瀧川章子，藤坂志帆，石木 学，八 木邦公，戸邉一之
  • 学会等名: 第 91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 防風通聖散は腸内 細菌 Akkermansia muciniphila を増加させ、高脂肪食負荷マウスの糖代謝を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤坂志帆，薄井 勲，ナワズアラー，五十嵐喜子，角 朝信，古澤之裕，八木邦公，戸邉一之
  • 学会等名: 第 91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 無症候性の褐色細胞腫の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊善之，佐野 功，大村佳之，上野麻子，中島 歩，角 朝信，岡部圭介，瀧川章子，藤坂志帆，朴木久恵，石 木 学，岩田 実，八木邦公，戸邉一之
  • 学会等名: 第 91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Depletion of CD206 M2 macophages promoters browning of white adipose tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: アラーナワズ，五十嵐喜子，角 朝信，瀧川章子，岡部圭介，藤坂志帆，中川 崇，八木邦公，戸邉一之
  • 学会等名: 第 91 回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 手術加療を要した甲状腺機能亢進症5症例の心電図所見の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木邦公，朴木久恵，圓角麻子，瀧川章子，稲川慎哉，桑野剛英，渡邊善之，西村 歩，角 朝信，岡部圭介，藤 坂志帆，石木 学，岩田 実，戸邉一之.
  • 学会等名: 第28回 臨床内分泌代謝 Update