膵β細胞内GLP-1/グルコレセプター/KATPクロストークの分子メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 18K08525
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 准教授 (50528411)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 膵β細胞 / インスリン分泌 / TRPM2 / cADPR / ランゲルハンス等 / インクレチン / イメグリミン / 糖尿病 / 電気生理 / 膵島 / GLP-1 / GKラット / Trpm2 / ２型糖尿病 / インクレチンホルモン / Ｔｒｐチャネル

研究成果の概要

健常人におけるインスリン分泌第1相分泌の機序解明は2型糖尿病発症予防に直結するが、注目されていない。我々は、新規インスリン分 泌経路(Trpm2経路)を発見し、その存在が第1相分泌に不可欠であることを報告した。本研究はTrpm2経路の障害が糖尿病発症に関与すると仮説を立て立案した。本研究で我々は、新規糖尿病薬イメグリミンの作用機序を見出し、GKラットはグルコース/CD38/cADPRを介する経路の障害により２ 型糖尿病を発症する事を明らかにした。新たな糖尿病発症機序を解明した点で、本研究から得られた成果の意義は大きい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

２型糖尿病患者は増加の一途であり、その合併症による患者の生活の質低下のみならず、医療経済的にも大きな問題となりつつある。しかしながら、多くの研究者が治療薬や治療法の開発・研究に注力しているものの、発症予防に主眼を置いた研究は殆ど無い。本研究は２型糖尿病発症初期段階で低下する第１相インスリン分泌の機序解明と、障害部位の同定、治療介入による２型糖尿病発症抑制を目的として立案した。本研究で我々は新たな２型糖尿病発症機序を見出し、新規糖尿病薬イメグリミンはその経路を介してインスリン分泌を増強することを証明し、報告した。糖尿病発症抑制研究の道筋を示した点で、本研究成果の意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K.
  • 雑誌名: Diabetes Ther. 巻: 13 号: 10 ページ: 1779-1788
  • DOI: 10.1007/s13300-022-01313-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 1 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について ～最適患者像を考える～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 学会等名: 第５７回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] グルコース/cADPR/Trpm2クロストーク異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 船崎俊介、吉田昌史、他
  • 学会等名: 第６５回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルコース/cADPR/TRPM2クロストークの異常と２型糖尿病発症メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 船崎俊介、吉田昌史、山田穂高、鈴木大輔、犀川理加、加計正文、出崎克也、原一雄
  • 学会等名: 第６４回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞内グルコース/cAMP/Trpm2クロストークの異常と2型糖尿病発症メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 船崎俊介 吉田昌史 山田穂高 犀川理加 鈴木大輔 天本美里 松本裕子 原一雄
  • 学会等名: 第６３回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞GPR40刺激のK-ATPチャネル非依存的インスリン分泌メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田穂高、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、石川三衛、加計正文、原一雄
  • 学会等名: 第６３回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TｒｐC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田穂高、船崎俊介、吉田昌史、伊藤聖学、出崎克也、川上正舒、矢田俊彦、石川三衛、加計正文、原一雄
  • 学会等名: 第６１回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今泉美佳、青柳共太、吉田昌史、飛田邪馬人、大倉正道、山内肇、﨑村建司、中井淳一、加計正文、永松信哉、大塚稔久
  • 学会等名: 第６１回日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 糖尿病・内分泌代謝科 （TRPM2とインスリン分泌） (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社