腸管内胆汁酸代謝制御による新規肥満・糖尿病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08526
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70306687)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 肥満症治療 / 腸内環境 / 胆汁酸 / 腸内細菌叢 / 耐糖能障害 / 腸内細菌 / dysbiosis / メタボリックシンドローム / 肥満症 / 糖尿病 / 腸管

研究成果の概要

肥満・糖尿病の病態において、腸管内の胆汁酸代謝の変化が、腸内細菌叢とその代謝産物に偏りを生じさせ、その結果、インスリン抵抗性の病態が惹起されていることを示した。エネルギー糖代謝異常症において、腸内細菌叢の組成を決定する因子としての胆汁酸、ならびにその腸管内での胆汁酸代謝の重要性を明らかにした。高脂肪食による肥満・糖尿病の発症に、食事誘導性胆汁酸外分泌の増加が腸内細菌叢の偏倚を惹起し、変化した腸内細菌叢によりさらに新たな胆汁酸代謝が生じるとする、糖エネルギー代謝異常症の新たな病態の解釈が可能となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本検討は、高脂肪食による肥満症・糖尿病の発症において、エネルギー摂取の増加ではなく、食事の質の違いにより惹起される胆汁酸代謝の変化に注目したものであり、カロリー計算と三大栄養素の割合で論じることが多い現在の食事療法について、新たな解釈を可能とするものである。有効な治療法に乏しい肥満・糖尿病において、腸管機能の維持を意識した治療法の開発に繋がるものと考えている。本研究から得られた知見に基づき、食事の質に注目した新たな栄養処方、および腸管腔内に作用する新たな肥満・糖尿病治療薬物の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] C-C motif chemokine receptor 9 regulates obesity-induced insulin resistance via inflammation of the small intestine in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Amiya Takeru、Nakamoto Nobuhiro、Irie Junichiro、Taniki Nobuhito、Chu Po-Sung、Koda Yuzo、Miyamoto Kentaro、Yamaguchi Akihiro、Shiba Shunsuke、Morikawa Rei、Itoh Hiroshi、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 64 号: 3 ページ: 603-617
  • DOI: 10.1007/s00125-020-05349-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of uremic dysbiosis to insulin resistance and sarcopenia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama K, Wakino S, Irie J, Miyamoto J, Matsui A, Tajima T, Itoh T, Oshima Y, Yoshifuji A, Kimura I, Itoh H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 35 号: 9 ページ: 1501-1517
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa076
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腸内細菌叢と生活習慣病 -肥満・糖尿病の病態と腸内細菌叢- 胆汁酸を介した宿主のエネルギー・糖代謝調整 (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 63 ページ: 377-381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 食文化と腸内細菌 -米食文化とPrevotella属- (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島裕也, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: Modern Media 巻: 66 ページ: 211-215
• [雑誌論文] 腸内細菌叢と内分泌代謝疾患・加齢 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤麻里, 入江潤一郎
  • 雑誌名: 老年内科 巻: 2 ページ: 176-183
  • NAID: 40022574808
• [雑誌論文] 肥満症に対するプロバイオティクスの可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉山和俊, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: カレントテラピー 巻: 38 ページ: 821-825
• [雑誌論文] 肥満・炎症と腸内細菌叢 (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 1036-1040
• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie J, Inagaki E, Fujita M, Nakaya H, Mitsuishi M, Yamaguchi S, Yamashita K, Shigaki S, Ono T, Yukioka H, Okano H, Nabeshima YI, Imai SI, Yasui M, Tsubota K, Itoh H
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 2 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0313
  • NAID: 130007802884
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of once-weekly exenatide after switching from twice-daily exenatide in patients with type 2 diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Saisho Y, Inaishi J, Kou K, Yamauchi A, Kanazawa Y, Okubo Y, Tokui M, Imai T, Murakami R, Tsuchiya T, Sasaki H, Masaoka T, Irie J, Meguro S, Itoh H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 11 号: 2 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1111/jdi.13146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖尿病と腸内細菌:がんと腸内細菌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹林駿太, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 糖尿病ケア 巻: 17 ページ: 40-41
• [雑誌論文] 糖尿病と腸内細菌: 腸腎連関と腸内細菌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 糖尿病ケア 巻: 17 ページ: 37-39
• [雑誌論文] Background characteristics and postoperative outcomes of insufficient weight loss after laparoscopic sleeve gastrectomy in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiki A, Yamaguchi T, Tanaka S, Sasaki A, Naitoh T, Seto Y, Matsubara H, Yokote K, Okazumi S, Ugi S, Yamamoto H, Ohta M, Ishigaki Y, et al
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 3 号: 6 ページ: 638-647
  • DOI: 10.1002/ags3.12285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 116 号: 47 ページ: 23813-23821
  • DOI: 10.1073/pnas.1912573116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Igarashi M, Watanabe K, Karaki SI, Mukouyama H, Kishino S, Li X, Ichimura A, Irie J, Sugimoto Y, Mizutani T, Sugawara T, Miki T, Ogawa J, Drucker DJ, Arita M, Itoh H, Kimura I
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11978-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acquired partial lipodystrophy with metabolic disease in children following hematopoietic stem cell transplantation: a report of two cases and a review of the literature. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Shibata H, Hosokawa T, Irie J, Ito H, Hasegawa T
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 巻: 32 号: 5 ページ: 537-541
  • DOI: 10.1515/jpem-2018-0356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of switching to insulin glargine 300 U/mL from 100 U/mL in Japanese patients with type 2 diabetes: A 12-month retrospective analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama K, Meguro S, Saisho Y, Irie J, Tanaka M, Itoh H
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 5 号: 2 ページ: e01257-e01257
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2019.e01257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Societal Marketing in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Longitudinal Questionnaire Survey for Michelin-Starred Restaurants in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Yamada Y, Irie J, Hara K, Kadowaki T, Atsumi Y
  • 雑誌名: Int J Environ Res Public Health 巻: 16 号: 4 ページ: 636-636
  • DOI: 10.3390/ijerph16040636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満症と腸内細菌 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中島裕也, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 74 ページ: 75-81
• [雑誌論文] 【病気のしくみ・合併症・治療による変化がわかる 糖尿病の病態生理イラスト図鑑】食事・運動・薬 腸内細菌叢 (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 雑誌名: 糖尿病ケア 巻: 春季増刊 ページ: 180-183
• [雑誌論文] メトホルミンの腸内細菌叢に対する作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 49 ページ: 193-197
• [雑誌論文] 【がん、糖尿病の合併症】腸内細菌と糖尿病・がん (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎、伊藤裕
  • 雑誌名: 糖尿病合併症 巻: 33 ページ: 270-273
• [雑誌論文] Oral adsorbent AST-120 ameliorates gut environment and protects against the progression of renal impairment in CKD rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji A, Wakino S, Irie J, Matsui A, Hasegawa K, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 19 号: 5 ページ: 1069-1078
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1577-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barley β-glucan improves metabolic condition via short-chain fatty acids produced by gut microbial fermentation in high fat diet fed mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Watanabe K, Taira S, Kasubuchi M, Li X, Irie J, Itoh H, Kimura I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 4 ページ: e0196579-e0196579
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of a Moderately Low Carbohydrate Diet in a 36-Month Observational Study of Japanese Patients with Type 2 Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sanada Mariko、Kabe Chinatsu、Hata Hisa、Uchida Junichi、Inoue Gaku、Tsukamoto Yoko、Yamada Yoshifumi、Irie Junichiro、Tabata Shogo、Tabata Mitsuhisa、Yamada Satoru
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 号: 5 ページ: 528-528
  • DOI: 10.3390/nu10050528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Maternal Factors with Perinatal Complications in Pregnancies Complicated with Diabetes: A Single-Center Retrospective Analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo S, Saisho Y, Miyakoshi K, Ochiai D, Matsumoto T, Kawano Y, Mitsuishi M, Irie J, Tanaka M, Meguro S, Tanaka M, Itoh H.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 7 号: 1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.3390/jcm7010005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖尿病と腸内細菌叢のここがわからない. (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 雑誌名: Diabetes Strategy 巻: 8 ページ: 61-67
• [雑誌論文] 肥満症における腸内細菌叢 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江 潤一郎, 伊藤 裕
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 33 ページ: 424-428
• [雑誌論文] 生活習慣病における腸内細菌叢 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江 潤一郎, 伊藤 裕
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 7 ページ: 593-598
  • NAID: 40021606586
• [雑誌論文] 腸内細菌叢異常が疾病を惹起するメカニズム. (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江 潤一郎, 伊藤 裕
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 89 ページ: 179-185
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームと腸内細菌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊地理恵子、入江潤一郎
  • 雑誌名: 機能性食品と薬理栄養 巻: 12 ページ: 60-64
• [学会発表] 糖尿病および合併症に対する腸内細菌を応用した新規治療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖エネルギー代謝異常症における腸内細菌の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbiota and environment as therapeutic targets in patients with metabolic diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichiro Irie, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: International Conference on Food Factors 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肥満・2型糖尿病と腸内細菌叢・胆汁酸. (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 学会等名: 第41回胆汁酸研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 社会環境の変化により、嗜好が変化した肥満症の一例. (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水真美子, 入江潤一郎, 後藤伸子, 喜田素子, 伊藤裕
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会学術集会, 第37回日本肥満症治療学会学術合同集会
• [学会発表] 肥満症治療における「食べたい」を考える. (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤伸子, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第20回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbiota in obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia and cardiovascular diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichiro Irie, Ikuo Kimura, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: KSoLA-JAS Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 減量外科術が日本人肥満症患者の腸内細菌叢と糖代謝指標に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 菊池理恵子, 後藤伸子, 吉川絵梨, 関洋介, 笠間和典, 伊藤裕
  • 学会等名: 第19回抗加齢医学会総会
• [学会発表] Intestinal microbiota in metabolic disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichiro Irie, Ikuo Kimura, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: the 62nd annual meeting of the Japan Diabetes Society
  • 招待講演
• [学会発表] 糖エネルギー代謝異常症と腸内細菌叢 (2019)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 木村郁夫, 菊地理恵子, 加藤麻里, 田中久美子, 藤田真隆, 杉山和俊, 永久太一, 竹林駿太, 中島裕也, 山口慎太郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal microbiota in metabolic disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Junichiro Irie, Hiroshi Itoh
  • 学会等名: United States- Japan cooperative medical sciences program 21st international conference on emerging infectious diseases in the pacific rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] γナイフ治療後にインスリン注射中断によるケトアシドーシスを発症した劇症1型糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上妻嵩英, 三石正憲, 税所芳史, 中島裕也, 稲石淳, 入江潤一郎, 田中正巳, 目黒周, 伊藤裕
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 腸内細菌・腸内環境と肥満症・糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌Update
  • 招待講演
• [学会発表] メタボリックサージェリーの効果 -慢性腎臓病に対する効果と腸内細菌の変化- (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第1回北日本肥満・糖尿病チーム医療セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌と糖尿病・がん (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第33回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満症・インスリン抵抗性の治療標的としての腸内細菌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌と肥満症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 学会等名: 星薬科大学認定薬剤師研修・日本肥満学会連携講座
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌と肥満症・2型糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 学会等名: 認定臨床栄養医研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・インスリン抵抗性と腸内細菌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第5回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] The pathological roles and therapeutic implications of intestinal microbiota in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・脂質異常症治療薬と腸内細菌叢 (2018)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [図書] メタボリックサージェリー Clinical Update (2020)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎、伊藤裕. （監修：龍野 一郎、笠間 和典、編集：佐々木 章、石垣 泰）
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: メディカ出版
  • ISBN: 9784840472579
• [備考] 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 免疫・腸管代謝グループ ホームページ
  • URL: http://keio-emn.jp/research/group6/
• [備考] 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 免疫・腸管代謝グループ ホームページ
  • URL: https://keio-emn.jp/research/group6/
• [備考] 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 免疫・腸管代謝グループ
  • URL: http://keio-emn.jp/research/group6/