除鉄による幹細胞性喪失のメカニズムの解明と癌幹細胞治療への新展開

• 研究課題/領域番号: 18K08539
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大原 利章 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40623533)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 癌 / 幹細胞 / 鉄 / キレート / がん幹細胞 / 幹細胞性

研究成果の概要

癌の治療抵抗性のメカニズムとして、癌幹細胞の存在が知られており、幹細胞性を有する癌細胞が腫瘍の再発、転移等の悪性化に寄与している事が報告されている。私達は幹細胞性の維持に鉄代謝が必要であることを見出し、鉄代謝を阻害する鉄キレート剤を癌細胞投与すると、増殖抑制効果と複数の幹細胞性マーカーの発現が阻害される事をin vitroおよびin vivoで示した。また、食道癌切除症例（134例）について幹細胞性マーカーNanogの発現と予後について検討を行い、Nanog高発現症例は予後が悪い事を明らかにした。これらの結果より、鉄キレート剤は治療困難であった癌幹細胞の新規治療法となり得る可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究によって癌細胞の幹細胞性は、iPS細胞から誘導したモデル細胞だけなく、広く鉄代謝に依存的であり、鉄キレート剤を用いて鉄代謝を阻害する事が、癌幹細胞の治療になり得る事が示された。また、鉄キレート剤による幹細胞性抑制効果は、既存のSTAR3のリン酸化を阻害する癌幹細胞治療薬よりも高い事が示された。これらの結果は治療困難であった幹細胞性を有する癌の理解を深め、さらに治療に結び付く一助になる事が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nanog is a promising chemoresistant stemness marker and therapeutic target by iron chelators for esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Narusaka, Toshiaki Ohara, Kazuhiro Noma, Noriyuki Nishiwaki, Yuki Katsura, Takuya Kato, Hiroaki Sato, Yasuko Tomono, Satoru Kikuchi, Hiroshi Tazawa, Yasuhiro Shirakawa, Akihiro Matsukawa, Toshiyoshi Fujiwara
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: - 号: 2 ページ: 347-357
  • DOI: 10.1002/ijc.33544
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Promising New Anti-Cancer Strategy: Iron Chelators Targeting CSCs (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuehua Chen, Toshiaki Ohara, Boyi Xing, Jiping Qi, Kazuhiro Noma, Akihiro Matsukawa
  • 雑誌名: Acta Medica Okayama 巻: 74 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.18926/AMO/57946
  • NAID: 120006795613
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/57946
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Combination Cancer Therapy with Iron Chelator Targeting Cancer Stem Cells via Suppressing Stemness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Katsura, Toshiaki Ohara, Kazuhiro Noma, Takayuki Ninomiya, Hajime Kashima, Takuya Kato, Hiroaki Sato, Satoshi Komoto, Toru Narusaka, Yasuko Tomono, Boyi Xing, Yuehua Chen, Hiroshi Tazawa, Shunsuke Kagawa, Yasuhiro Shirakawa, Tomonari Kasai, Masaharu Seno, Akihiro Matsukawa and Toshiyoshi Fujiwara
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 67 ページ: 117-117
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25973
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 鉄キレート剤による幹細胞性制御による新規食道癌治療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大原 利章、桂 佑貴 、野間 和広、西脇 紀之、河本 慧、田澤 大、香川 俊輔、藤原 俊義
  • 学会等名: 第78回日本癌学会総会
• [学会発表] Stemness control by iron chelator is a novel therapeutic strategy for esophageal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Narusaka, Toshiaki Ohara, Kazuhiro Noma, Yuki Katsura, Noriyuki Nishiwaki, Motoyasu Tabuchi, Takuro Fushimi, Toshihiro Ogawa, Sho Takeda, Satoshi Komoto, Hiroaki Sato, Takuya Kato, Satoru Kikuchi, Yasuko Tomono, Hiroshi Tazawa, Shunsuke Kagawa, Yasuhiro Shirakawa, Toshiyoshi Fujiwara.
  • 学会等名: 110th Annual Meeting American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 除鉄による幹細胞性制御による新規食道癌治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鳴坂徹 、木村 文昭 、大原 利章
  • 学会等名: 第43回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
• [学会発表] Iron depletion suppress the stemness markers and functions of cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Ohara, Yuki Katsura, Kazuhiro Noma, Toru Narusaka, Takayuki Ninomiya, Hiroaki Sato, Satoshi Komoto, Takuya Kato, Yasuko Tomono, Hiroshi Tazawa, Shunsuke Kagawa, Yasuhiro Shirakawa, Toshiyoshi Fujiwara
  • 学会等名: 109th Annual Meeting American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] 除鉄による癌幹細胞の幹細胞性マーカーと機能は制御される (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原 利章、Sun, Yingfu、友野 靖子、松川 昭博
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 鉄キレート剤の幹細胞性制御による新規癌治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原利章、桂佑貴、野間 和広、鳴坂 徹、佐藤浩明、河本慧、加藤卓也、田澤大、香川 俊輔、藤原 俊義
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 鉄キレート剤の幹細胞性制御による新規癌治療法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原利章、桂佑貴、野間 和広、鳴坂 徹、二宮 卓之、友野靖子、田澤大、香川 俊輔、白川 靖博、松川 昭博、藤原 俊義
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会