活性化ストローマ細胞とのクロストークを介した炎症性発癌メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K08543
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 三宅 慧輔 熊本大学, 病院, リサーチ・スペシャリスト (10814759)
• 研究分担者: 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 有馬 浩太 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (10792616) ; 泉 大輔 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (60594877) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045) ; 日比 泰造 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10338072)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胃癌 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍間質 / 胃がん / 癌関連繊維芽細胞 / 炎症 / 繊維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / ストローマ細胞 / 炎症性発癌

研究成果の概要

本研究の目的は、炎症環境における間質細胞の反応性および間質活性化の結果引き起こされる胃癌進展の分子メカニズムを明らかにすることである。まず繊維芽細胞を炎症性サイトカイン刺激し、その培養上清を用いて胃癌細胞に刺激を行った結果、未刺激の培養上清よりもサイトカイン刺激の培養上清の方が増殖能・浸潤能ともに促進することがわかった。さらにRNA-Seqによる網羅的遺伝子発現解析から活性化した繊維芽細胞はIL-6、IL-24およびLIFの分泌を介して胃癌の増殖を促進することが明らかになった。以上より、現時点で慢性炎症は繊維芽細胞を活性化させ、分泌物を介して胃癌の増殖浸潤を増強していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで腫瘍微小環境に存在する線維芽細胞（CAFs）の働きによって癌細胞の増殖・浸潤が増長されることが報告されてきたが、本研究によって慢性炎症による繊維芽細胞の活性化が癌細胞のさらなる増殖・浸潤の増長を引き起こすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 8 ページ: 108779-108779
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological heterogeneity and versatility of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bu L, Baba H, Yoshida N, Miyake K, Yasuda T, Uchihara T, Tan P, Ishimoto T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 4887-4901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 8 ページ: 1211-1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり
• [学会発表] 腫瘍微小環境に依存する胃がん浸潤性増殖機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤、三宅 慧輔、米村 敦子、安田 忠仁、伊東山 瑠美、内原 智幸、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Activated-stroma by cancer-related inflammation enhances gastric cancer progression through activation of STAT1/3 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅 慧輔、内原 智幸、江藤 二男、有馬 浩太、安田 忠仁、付 凌峰、米村 敦子、岩槻 政晃、馬場 祥史、宮本 裕士、吉田 直矢、馬場 秀夫、石本 崇胤
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会