胃癌腹膜播種へ及ぼす腹腔内癌微小環境の影響と細胞外小胞体の関与

• 研究課題/領域番号: 18K08679
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 香川 俊輔 岡山大学, 大学病院, 准教授 (00362971)
• 研究分担者: 吉田 龍一 岡山大学, 大学病院, 助教 (80534768)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胃癌 / 腹膜播種 / 細胞外小胞体 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍関連マクロファージ / 癌微小環境 / マクロファージ / IL-6

研究成果の概要

腹膜播種を有する胃癌患者の腹腔では腫瘍進行を促進するマクロファージが存在している。本研究ではマクロファージが腫瘍促進型に分化する機序に関して、胃癌由来細胞外小胞 (EV)の影響を検討した。胃癌患者の腹水、胃癌細胞の培養上清からEVが抽出された。それらの精製したEVは、末梢血単核細胞に作用させると、腫瘍促進型マクロファージへの分化を誘導した。そして胃癌由来のEVで分化させたマクロファージは胃癌細胞の遊走能を促進し、それらのEVはSTAT 3蛋白を保有していた。これらの結果から胃癌由来EVはマクロファージ分化に影響を及ぼしうること、腫瘍を促進させる腹腔内環境を形成する因子であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

治療法の進歩にもかかわらず、胃癌の腹膜播種は今なお極めて難治である。新たな治療戦略の開発のために新たな病態の解明が求められている。その病態の新たな側面を解明するため、本研究では腹腔内環境に着目して解析した。我々の研究では胃癌患者の腹腔内に存在している細胞外小胞体が、マクロファージに作用し、腫瘍を促進する腹腔内環境の形成に加担していることを示すことができ、胃癌腹膜播種の病態解明につながる新しい知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular vesicles shed from gastric cancer mediate protumor macrophage differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Atene、Kagawa Shunsuke、Sakamoto Shuichi、Kuwada Kazuya、Kajioka Hiroki、Yoshimoto Masashi、Kikuchi Satoru、Kuroda Shinji、Yoshida Ryuichi、Tazawa Hiroshi、Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 102-114
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07816-6
  • NAID: 120006980466
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting neutrophil extracellular traps with thrombomodulin prevents pancreatic cancer metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kajioka Hiroki、Kagawa Shunsuke、Ito Atene、Yoshimoto Masashi、Sakamoto Shuichi、Kikuchi Satoru、Kuroda Shinji、Yoshida Ryuichi、Umeda Yuzo、Noma Kazuhiro、Tazawa Hiroshi、Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 497 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.10.015
  • NAID: 120007188794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Impact of Sarcopenia on Gastric Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwada K, Kuroda S, Kikuchi S, Yoshida R, Nishizaki M, Kagawa S, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 5 ページ: 2241-2249
  • DOI: 10.21873/anticanres.13340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic Ultrasound-Guided Transgastric Drainage of an IntraAbdominal Abscess following Gastrectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Kubota T, Kuroda S, Nishizaki M, Kagawa S, Kato H, Okada H, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Clinical endoscopy 巻: 52 号: 4 ページ: 373-376
  • DOI: 10.5946/ce.2018.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the Effects of Epidural Analgesia and Patient-controlled Intravenous Analgesia on Postoperative Pain Relief and Recovery After Laparoscopic Gastrectomy for Gastric Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Kuroda S, Nishizaki M, Matsusaki T, Kuwada K, Kimura Y, Kagawa S, Morimatsu H, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Surgical laparoscopy, endoscopy & percutaneous techniques 巻: 29 号: 5 ページ: 405-408
  • DOI: 10.1097/sle.0000000000000605
• [雑誌論文] Intraperitoneal cancer-immune microenvironment promotes peritoneal dissemination of gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Kagawa S, Kuwada K, Ito A, Kajioka H, Kakiuchi Y, Watanabe M, Kagawa T, Yoshida R, Kikuchi S, Kuroda S, Tazawa H, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 8 号: 12 ページ: e1671760-e1671760
  • DOI: 10.1080/2162402x.2019.1671760
  • NAID: 120006767321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of epithelial-mesenchymal transition in an inflammatory microenvironment?colorectal cancer network (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda Takeshi、Tazawa Hiroshi、Okabayashi Hiroki、Yano Shuya、Shigeyasu Kunitoshi、Kuroda Shinji、Ohara Toshiaki、Noma Kazuhiro、Kishimoto Hiroyuki、Nishizaki Masahiko、Kagawa Shunsuke、Shirakawa Yasuhiro、Saitou Takashi、Imamura Takeshi、Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16378-16378
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52816-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The epithelial-to-mesenchymal transition induced by tumor-associated macrophages confers chemoresistance in peritoneally disseminated pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwada Kazuya、Kagawa Shunsuke、Yoshida Ryuichi、Sakamoto Shuichi、Ito Atene、Watanabe Megumi、Ieda Takeshi、Kuroda Shinji、Kikuchi Satoru、Tazawa Hiroshi、Fujiwara Toshiyoshi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 37 号: 1 ページ: 307-307
  • DOI: 10.1186/s13046-018-0981-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated fluorescent cytology with nano-biologics in peritoneally disseminated gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Kagawa S, Kuwada K, Hashimoto Y, Shigeyasu K, Ishida M, Sakamoto S, Ito A, Kikuchi S, Kuroda S, Kishimoto H, Tomida S, Yoshida R, Tazawa H, Urata Y, Fujiwara T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3263-3271
  • DOI: 10.1111/cas.13760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 好中球細胞外トラップはHMGB1 を介して膵癌にEMT を誘導し，肝転移を助長する (2020)
  • 著者名/発表者名: 梶岡裕紀、香川俊輔、田澤大、國土泰孝、村岡篤、藤原俊義
  • 学会等名: 第120回日本外科学会学術集会
• [学会発表] 好中球と血小板の相互作用が胆管癌の悪性形質転換を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉本匡志、香川俊輔、梶原義典、西山岳芳、李云成、岡林弘樹、菊地覚次、黒田新士、田澤大、藤原俊義
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The reciprocal interaction between neutrophil extracellular traps and cancer cells impact on their malignant potentials (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Kajioka, S. Kagawa, A. ito, K. Kuwada, S. Kikuchi, S. Kuroda, R. Yoshida, H. Tazawa, T. Fujiwara
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil extracellular traps promote liver metastasis of gastrointestinal cancer through the induction of EMT. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Kajioka, S. Kagawa, A. Ito, K. Kuwada, S. Kikuchi, S. Kuroda, R. Yoshida, H. Tazawa, T. Fujiwara
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Extracellular vesicles in the ascites from gastric cancer patients play critical roles to promote peritoneal dissemination in the intraperitoneal cancer microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Atene Ito, shunsuke kagawa, Shuichi Sakamoto, Kazuya Kuwada, Satoru Kikuchi, Shinji Kuroda, Ryuichi Yoshida, Hiroshi Tazawa and Toshiyoshi Fujiwara
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] IL6 derived from intraperitoneal macrophages is involved in peritoneal dissemination of gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kagawa, Shuichi Sakamoto, Kazuya Kuwada, Atene Ito, Hiroki Kajioka, Shinji Kuroda, Satoru Kikuchi, Ryuichi Yoshida, Hiroshi Tazawa, Toshiyoshi Fujiwara
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Extracellular vesicles from gastric cancer promote peritoneal dissemination via M2 differentiation of macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atene Ito, Shunsuke Kagawa, Hiroki Kajioka, Shuichi Sakamoto, Kazuya Kuwada, Satoru Kikuchi, Shinji Kuroda, Masahiko Nishizaki, Ryuichi Yoshida, Hiroshi Tazawa, Toshiyoshi Fujiwara
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会