肝癌循環腫瘍細胞の免疫回避機構解明と制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小林 剛 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (50528007)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 循環腫瘍細胞 / 遺伝子多型 / 免疫逃避機構 / SIRPα / CD47 / 免疫逃避

研究成果の概要

肝細胞癌（HCC）に特異的なGlypican-3（GPC3）陽性の循環腫瘍細胞 (CTC) 解析から、CTCが獲得する形質を探索し、マクロファージ免疫チェックポイント機構における免疫逃避解除法を開発することを目的とした。
GPC3-CTC、AFP、DCP、多発腫瘍がHCC術後再発の独立危険因子であった。HCC255例のSIRPαIgVドメインヴァリアント解析では、V1が無再発生存率、生存率ともに有意に不良であった。GPC3-CTCにおける CD47発現率による予後に与える影響は有意ではなかった。HCC321例のPD-1遺伝子多型PD-1.1の解析では、GGアレルは有意に肝外再発率が高率であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HCCの再発予防療法開発が困難な理由として、heterogeneityが極めて大きいことが考えられるが、HCC特異的なGPC3-CTCを標的とした機能解析や治療戦略はheterogeneityを克服できる可能性を秘めている。マクロファージCD47-SIRPαシグナルは新たな免疫チェックポイント機構であり、その阻害療法が期待されている。CD47-SIRPαシグナルにおける免疫回避機構解明とその制御法の開発は、画期的な治療手段となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] PD1 gene polymorphism is associated with a poor prognosis in hepatocellular carcinoma following liver resection, cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kobayashi T, Mashima H, Miki D, Kuroda S, Hamaoka M, Aikata H, Chayama K, Ohdan H.
  • 雑誌名: Int J Surg. 巻: 80 ページ: 84-90
  • DOI: 10.1016/j.ijsu.2020.05.007
  • NAID: 120007168956
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of postoperative bile leakage on long‐term outcome in patients following liver resection for hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masateru、Kobayashi Tsuyoshi、Kuroda Shintaro、Hamaoka Michinori、Honmyo Naruhiko、Yamaguchi Megumi、Takei Daisuke、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 号: 12 ページ: 931-941
  • DOI: 10.1002/jhbp.750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment outcomes after splenectomy with gastric devascularization or balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for gastric varices: a propensity score-weighted analysis from a single institution (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshita Ko、Ohira Masahiro、Honmyo Naruhiko、Kobayashi Tsuyoshi、Murakami Eisuke、Aikata Hiroshi、Baba Yasutaka、Kawano Reo、Awai Kazuo、Chayama Kazuaki、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 55 号: 9 ページ: 877-887
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01693-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antithrombin attenuates the progression of hepatocellular carcinoma by regulating neutrophil/interleukin‐8 signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Okimoto Sho、Tashiro Hirotaka、Iwako Hiroshi、Kuroda Shintaro、Kobayashi Tsuyoshi、Hinoi Takao、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 11 ページ: 1284-1296
  • DOI: 10.1111/hepr.13558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative PET-CT is useful for predicting recurrent extrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma after resection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morio K, Kawaoka T, Aikata H, Namba M, Uchikawa S, Kodama K, Ohya K, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Yamauchi M, Tsuge M, Hiramatsu A, Imamura M, Nakamura Y, Akagi M, Awai K, Kobayashi T, Ohdan H, Chayama K.
  • 雑誌名: Eur J Radiol. 巻: 124 ページ: 108828-108828
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2020.108828
  • NAID: 120007097014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of systematic segmentectomy for small hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaibori Masaki、Yoshii Kengo、Hasegawa Kiyoshi、Ariizumi Shunichi、Kobayashi Tsuyoshi、Kamiyama Toshiya、Kudo Atsushi、Yamaue Hiroki、Kokudo Norihiro、Yamamoto Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 27 号: 6 ページ: 331-341
  • DOI: 10.1002/jhbp.720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of glypican-3-positive circulating tumor cells of hepatocellular carcinoma patients: A prospective study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaoka M, Kobayashi T, Tanaka Y, Mashima H, Ohdan H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 5 ページ: e0217586-e0217586
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0217586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of new prognostic systems for patients with resectable hepatocellular carcinoma: Albumin-Bilirubin grade and Albumin-Indocyanine Green Evaluation grade. (2019)
  • 著者名/発表者名: Honmyo N, Kobayashi T, Hamaoka M, Kohashi T, Abe T, Oishi K, Tazawa H, Imaoka Y, Akita T, Tanaka J, Ohdan H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 10 ページ: 1218-1226
  • DOI: 10.1111/hepr.13393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antithrombin Insufficiency Promotes Susceptibility to Liver Tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwako H, Tashiro H, Okimoto S, Yamaguchi M, Abe T, Kuroda S, Kobayashi T, Ohdan H
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 236 ページ: 198-208
  • DOI: 10.1016/j.jss.2018.11.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of inflammation-based prognostic marker as a prognostic indicator in hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kobayashi T, Kuroda S, Hamaoka M, Okimoto S, Honmyo N, Yamaguchi M, Ohdan H
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: 3 号: 6 ページ: 667-675
  • DOI: 10.1002/ags3.12286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of donor liver telomere and G-tail on clinical outcome after living donor liver transplantation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu B, Anno K, Kobayashi T, Piao J, Tahara H, Ohdan H.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 14 号: 3 ページ: e0213462-e0213462
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0213462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic factors in patients with recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma after curative resection: A retrospective cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Kobayashi T, Hashimoto M, Tazawa H, Abe T, Oshita A, et al.
  • 雑誌名: Int J Surg 巻: 54 ページ: 156-62
  • DOI: 10.1016/j.ijsu.2018.04.058
  • 査読あり
• [学会発表] 循環腫瘍細胞からみた肝癌の外科治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 剛, 山本 将輝, 大段 秀樹
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] 肝癌外科治療後の再発予防に向けた取り組み (2020)
  • 著者名/発表者名: Author：小林 剛, 大平 真裕, 山本 将輝, 竹井 大祐, 真島 宏聡, 濱岡 道則, 橋本 昌和, 谷峰 直樹, 黒田 慎太郎, 田原 裕之, 井手 健太郎, 田中 友加, 大段 秀樹
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] Significance of anatomical liver resection for intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林剛,真島宏聡,山本将輝,本明慈彦,山口恵,沖本将,濵岡道則,黒田慎太郎,大段秀樹
  • 学会等名: 第31回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌術後肝内再発に対する再切除の意義と安全性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林剛,真島宏聡,黒田慎太郎,井手健太郎,大平真裕,田原裕之,橋本慎二,濵岡道則,大段秀樹
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会
• [学会発表] 高齢者の小肝細胞癌に対する治療選択 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林剛,黒田慎太郎,大段秀樹
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] リキッドバイオプシーとしての肝癌循環腫瘍細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 剛、浜岡道則、真島宏聡、沖本将、本明慈彦、山口恵美、清水誠一、黒田慎太郎、田原裕之、大平真裕、井手健太郎、大段秀樹
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌切除例におけるGlypican3陽性循環腫瘍細胞の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 剛、濵岡道則、大段秀樹
  • 学会等名: ＪＤＤＷ2018