癌微小環境制御因子netrin-1シグナルを標的とする新規髄芽腫治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08984
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 広島国際大学
• 研究代表者: 中山 寛尚 広島国際大学, 保健医療学部, 講師 (40512132)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 軸索誘導因子 / 血管新生 / 転移 / 上皮間葉転換 / netrin-1 / 癌幹細胞 / 髄芽腫 / ネトリン

研究成果の概要

これまでに、髄芽腫細胞が分泌する『軸索誘導因子netrin-1』が髄芽腫細胞の浸潤性や血管新生を誘導することを見出し、小児髄芽腫患者の尿サンプルを用いて髄芽腫の有無、悪性度、術後の経過を予測するバイオマーカーとしての有用性を報告してきた。本研究期間においてはnetrin-1シグナルがTGFβ、BMPシグナルと密接に関連して髄芽腫の癌幹細胞制御に関与しており、強力な転移能を獲得していることが明らかとなった。つまり、netrin-1が髄芽腫とその周辺組織（微小血管ネットワーク、細胞外基質や炎症など）に影響を与える『癌微小環境制御因子』として機能している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

軸索誘導因子（リガンド）およびそのレセプターは、神経軸索伸長の制御因子として同定、解析されてきた。その後の解析によって、軸索誘導因子およびそのレセプターが腫瘍や血管新生にも影響をもたらすことが理解され、腫瘍の治療標的として研究が進んでいる。よって、本研究で明らかになった髄芽腫におけるnetrin-1の分子機序をさらに解析することによって腫瘍・血管新生に対する阻害剤開発に貢献するだけではなく、その他の分野（特に神経変性疾患、炎症関連疾患）への応用も可能であり創薬分野に大きく貢献できるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] ゲノム編集技術CRISPR/Cas9を用いたトラスツズマブ耐性乳癌細胞株の作成とその評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 松木依理奈，中山寛尚
  • 雑誌名: 医療工学雑誌 巻: 16 ページ: 13-13
  • NAID: 120007193662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functionally confirmed compound heterozygous ADAM17 missense loss-of-function variants cause neonatal inflammatory skin and bowel disease 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Imoto I, Saito M, Suga K, Kohmoto T, Otsu M, Horiuchi K, Nakayama H, Higashiyama S, Sugimoto M, Sasaki A, Homma Y, Shono M, Nakagawa R, Hayabuchi Y, Tange S, Kagami S, Masuda K
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9552-9552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-89063-0
  • NAID: 120007188413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effect of Ferulic Acid against Hydrogen Peroxide Induced Apoptosis in PC12 Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Hironao、Nakahara Masako、Matsugi Erina、Soda Midori、Hattori Tomoka、Hara Koki、Usami Ayuki、Kusumoto Chiaki、Higashiyama Shigeki、Kitaichi Kiyoyuki
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.3390/molecules26010090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anosmin-1 activates vascular endothelial growth factor receptor and its related signaling pathway for olfactory bulb angiogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Shoko、Shimizu Akio、Kondo Manami、Asano Hirotsugu、Ueno Nobuhiro、Nakayama Hironao、Sato Naoko、Komeno Masahiro、Ogita Hisakazu、Kurokawa-Seo Misuzu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 188-188
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57040-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin 3F and Netrin-1: The Novel Function as a Regulator of Tumor Microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Hironao、Kusumoto Chiaki、Nakahara Masako、Fujiwara Akira、Higashiyama Shigeki
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.01662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 経口摂取されたフェルラ酸の生体内挙動に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美歩樹，原 亘輝，橋本桂樹，服部友香，曽田 翠，中山寛尚，村瀬仁章，北市清幸
  • 学会等名: 第12回岐阜薬科大学機能性健康食品研究講演会
• [学会発表] mTOR阻害剤評価のための分子標的薬耐性乳癌細胞株の作製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松木依理奈，中原正子，楠本智章，中山寛尚
  • 学会等名: 日本医療検査科学会第53回大会
• [学会発表] 遺伝子編集技術CRISPR/Cas9を用いたトラスツズマブ耐性乳癌細胞株の作製と解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 原翔一，森岡海，松木依理奈，長島大輝，中原正子，楠本智章，中山寛尚
  • 学会等名: 第15回日本臨床検査学教育学会
• [学会発表] セマフォリン受容体NRP2アイソフォームの機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松木依理奈，中原正子，楠本智章，中山寛尚
  • 学会等名: 第15回日本臨床検査学教育学会
• [学会発表] フェルラ酸による神経細胞保護作用の分子メカニズム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中原正子，松木依理奈，楠本智章，曽田翠，原亘輝，宇佐美歩樹，服部友香，東山繁樹，北市清幸，中山寛尚
  • 学会等名: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] PTEN欠損乳癌細胞における軸索誘導因子セマフォリン３Fシグナル解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松木依理奈，中原正子，楠本智章，東山繁樹，中山寛尚
  • 学会等名: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] Semaphorin 3F inhibits breast tumor angiogenesis and metastasis via Akt-mTOR pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hironao Nakayama, Akari Murakami, Yoshiaki Kamei, Yasutsugu Takada and Shigeki Higashiyama
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] フェルラ酸の生体内挙動と脳機能への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北市清幸，中山寛尚
  • 学会等名: 第11回フェルラ酸研究会
• [学会発表] Netrin-1シグナルに着目した髄芽腫転移メカニズム解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 8.後藤大尚，尾野達郎，中原正子，楠本智章，藤原章，東山繁樹，中山寛尚
  • 学会等名: 第14回日本臨床検査学教育学会