神経障害性疼痛と TRP チャネルおよびオキシトシンの関連メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K09087
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 大西 英生 産業医科大学, 医学部, 非常勤医師 (20279342)
• 研究分担者: 上田 陽一 産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: TRPV1 / 神経障害性疼痛 / 坐骨神経部分結紮 / 視床下部 / 脊髄後角 / TRPV１ / TRPV4 / オキシトシン / 侵害受容調節

研究成果の概要

TRPV1 遺伝子ノックアウト(KO)マウスを用いて神経障害性疼痛モデルを作成し、痛覚閾値、視床下部・脊髄後角オキシトシン（OXT）ニューロンの活性化、脊髄後角グリア細胞（ミクログリアおよびアストロサイト）の発現変化を調べた。処置後14日に、 TRPV1 KOマウスの熱刺激に対する疼痛逃避行動潜時および脊髄後角I-II層のアストロサイトの発現およびニューロンの活性化が、野生型マウスと比較し有意に低下していた。一方OXTニューロンでは有意な差はなかった。神経障害性疼痛の慢性期にTRPV1が脊髄後角のアストロサイトを介して熱痛覚過敏に関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経障害性疼痛の病態は複雑であり、難治性である。TRPチャネルの中枢神経系や脊髄における役割は不明な点が多い。TRPチャネルの一つであるTRPV1に着目し、TRPV1 KOマウスを用いてTRPV1が神経障害性疼痛の熱痛覚過敏に関与していることを明らかにした。本研究課題では、アストロサイト阻害薬やTRPV１拮抗薬を投与すると神経障害性疼痛による痛覚過敏が改善することを証明したことにより、これらの薬剤が神経障害性疼痛の治療のターゲットとして注目される可能性があり、社会的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Heat hypersensitivity is attenuated with altered expression level of spinal astrocytes after sciatic nerve injury in TRPV1 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Baba, Makoto Kawasaki, Haruki Nishimura, Hitoshi Suzuki, Takanori Matsuura, Teruaki Fujitani, Manabu Tsukamoto, Kotaro Tokuda, Yoshiaki Yamanaka, Hideo Ohnishi, Mitsuhiro Yoshimura, Takashi Maruyama, Kenya Sanada, Hiromichi Ueno, Satomi Sonoda, Kazuaki Nishimura, Kentaro Tanaka, Yoichi Ueta, Akinori Sakai
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 21 ページ: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient receptor potential vanilloid 1 and 4 double knockout leads to increased bone mass in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Tsukamoto Manabu、Menuki Kunitaka、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Baba Kazuhiko、Motojima Yasuhito、Fujitani Teruaki、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Kosugi Kenji、Okada Yasuaki、Tokuda Kotaro、Tajima Takafumi、Yoshioka Toru、Okimoto Nobukazu、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Bone Reports 巻: 12 ページ: 100268-100268
  • DOI: 10.1016/j.bonr.2020.100268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The neurohypophysial oxytocin and arginine vasopressin system is activated in a knee osteoarthritis rat model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Kawasaki M, Suzuki H, Matsuura T, Baba K, Motojima Y, Yamanaka Y, Fujitani T, Ohnishi H, Tsukamoto M, Maruyama T, Yoshimura M, Nishimura K, Sonoda S, Sanada K, Tanaka K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 32 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1111/jne.12892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presynaptic glutamatergic transmission and feedback system of oxytocinergic neurons in the hypothalamus of a rat model of adjuvant arthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujitani T, Matsuura T, Kawasaki M, Suzuki H, Nishimura H, Baba K, Yamanaka Y, Ohnishi H, Ueta Y, Sakai A
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 16 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1177/1744806920943334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute Mono-Arthritis Activates the Neurohypophysial System and Hypothalamo-Pituitary Adrenal Axis in Rats. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Kawasaki M, Matsuura T, Suzuki H, Motojima Y, Baba K, Ohnishi H, Yamanaka Y, Fujitani T, Yoshimura M, Maruyama T, Ueno H, Sonoda S, Nishimura K, Tanaka K, Sanada K, Onaka T, Ueta Y, Sakai A.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne) 巻: 11 ページ: 43-43
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.00043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropathic Pain Up-Regulates Hypothalamo-Neurohypophysial and Hypothalamo-Spinal Oxytocinergic Pathways in Oxytocin-Monomeric Red Fluorescent Protein 1 Transgenic Rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Haruki、Kawasaki Makoto、Suzuki Hitoshi、Matsuura Takanori、Motojima Yasuhito、Ohnishi Hideo、Yamanaka Yoshiaki、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Saito Reiko、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Onaka Tatsushi、Ueta Yoichi、Sakai Akinori
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 406 ページ: 50-61
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Trpv1 and Trpv4 in surgical incision-induced tissue swelling and Fos-like immunoreactivity in the central nervous system of mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Motojima Yasuhito、Nishimura Haruki、Ueno Hiromichi、Sonoda Satomi、Nishimura Kazuaki、Tanaka Kentaro、Saito Reiko、Yoshimura Mitsuhiro、Maruyama Takashi、Matsuura Takanori、Suzuki Hitoshi、Kawasaki Makoto、Ohnishi Hideo、Sakai Akinori、Ueta Yoichi
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 678 ページ: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.05.001
  • 査読あり
• [学会発表] アジュバント関節炎モデルラットにおける視床下部オキシトシン作動性ニューロンでのシナプス前グルタミン酸作動性伝達ならびにフィードバックシステム (2020)
  • 著者名/発表者名: 松浦孝紀, 藤谷晃亮, 川﨑展, 鈴木仁士, 西村春来, 馬場一彦, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第42回日本疼痛学会
• [学会発表] 急性単関節炎はラットにおける脳下垂体システムと視床下部-下垂体-副腎軸を活性化する (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村春来，川﨑展，松浦孝紀，鈴木仁士，元嶋尉士，馬場一彦，大西英生，山中芳亮，藤谷晃亮，吉村充弘，丸山崇，上野啓通，園田里美，西村和朗，田中健太郎，眞田賢哉，尾仲達史，上田陽一，酒井昭典
  • 学会等名: 第38回産業医科大学学会
• [学会発表] 変形性膝関節炎モデルラットにおけるオキシトシンと侵害受容調節の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川﨑展, 馬場一彦, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 藤谷晃亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会
• [学会発表] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川崎展, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 馬場一彦, 鈴木仁士, 山中芳亮, 大西 英生, 吉村充弘, 丸山崇, 園田里美, 西村和朗, 田中健太郎, 真田賢哉, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第49回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] カラゲニン誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部－下垂体系および視床下部－脊髄系の侵害受容調節の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村春来， 川崎展， 元嶋尉士， 松浦孝紀， 鈴木仁士， 山中芳亮， 藤谷晃亮， 大西英生, 上田陽一， 酒井昭典
  • 学会等名: 第41回日本疼痛学会
• [学会発表] カラゲニンにおける誘発性膝関節炎ラットにおける視床下部-下垂体系および視床下部-脊髄系の侵害受容調節の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川﨑展, 西村春来, 元嶋尉士, 松浦孝紀, 鈴木仁士, 山中芳亮, 大西英生, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] オキシトシン-mRFP1トランスジェニックラットを用いた神経障害性疼痛モデルにおける中枢神経系生理活性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川﨑展, 元嶋尉士, 鈴木仁士, 大西英生, 吉村充弘, 丸山崇, 齋藤玲子, 上野啓通, 園田里美, 西村和朗, 田中健太郎, 上田陽一, 酒井昭典
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
• [学会発表] c-fos-eGFPトランスジェニックラットを用いた膝関節炎モデルにおける中枢神経系生理活性の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村春来, 川﨑展, 元嶋尉士, 鈴木仁士, 大西英生, 上田陽一
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会