子宮頸部腺がんにおける組織型決定に関与する宿主側およびウイルス側因子の解析

• 研究課題/領域番号: 18K09307
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 中原 知美 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (60601177)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 子宮頸がん / パピローマウイルス / 腺がん / 発がんモデル / FOXA2 / ヒトパピローマウイルス / p63 / HPV

研究成果の概要

本邦における子宮頸がんは、予後不良の腺がんが増加し子宮頸がん全体の約25%に達している。本研究は、ヒトパピローマウイルス（Human papillomavirus: HPV）による腺がんの発がんモデルの作製を目的とした。我々は以前に、子宮頸部由来正常上皮細胞にHPVがん遺伝子E6E7と宿主がん遺伝子であるKRASおよびc-MYC変異体発現を導入すると、強い造腫瘍性が賦与され、扁平上皮がんが誘導されることを報告した。本研究では、それら4因子にFOXA2転写因子発現を追加すると、腺様構造および粘液産生細胞の出現を認め、子宮頸がん腺がんと病理学的特徴が一致する腫瘍が誘導されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで未解明であった子宮頸がん腺がんの発がん過程において、転写因子のFOXA2が子宮頸がんの病理学的特徴を決定する重要な因子の一つであることを明らかにした。近年の腺がん増加は、その前駆病変の特徴があまり明らかでなく、早期発見が困難であることが一因とされている。本研究で作成した腺がんの発がん過程を再現する培養モデルは、腺がん前駆病変の詳細解析を可能にし、それに基づく早期診断法の開発や、腺がんの治療抵抗性の分子機構を解明し、新規治療法の開発を推進する基盤となる。

研究成果

• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
• [雑誌論文] Development of an in vitro carcinogenesis model of human papillomavirus‐induced cervical adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Mengzhu、Kiyono Tohru、Aoki Kazunori、Goshima Naoki、Kobayashi Shin、Hiranuma Kengo、Shiraishi Kouya、Saya Hideyuki、Nakahara Tomomi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 3 ページ: 904-915
  • DOI: 10.1111/cas.15246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic Alterations in STK11 Can Predict Clinical Outcomes in Cervical Cancer Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirose S, Murakami N, Takahashi K, Kuno I, Takayanagi D, Asami Y, Matsuda M, Shimada Y, Yamano S, Sunami K, Yoshida K, Honda T, Nakahara T, Watanabe T, Komatsu M, Hamamoto R, Kato MK, Matsumoto K, Okuma K, Kuroda T, Okamoto A, Itami J, Kohno T, Kato T, Shiraishi K, Yoshida H.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 156 ページ: 203-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Ex-Vivo Culture System of Ovarian Cancer Faithfully Recapitulating the Pathological Features of Primary Tumors (2019)
  • 著者名/発表者名: Farhana Ishrat Ghani, Kasumi Dendo, Reiko Watanabe, Kenji Yamada, Yuki Yoshimatsu, Takashi Yugawa, Tomomi Nakahara, Katsuyuki Tanaka, Hiroshi Yoshida, Masayuki Yoshida, Mitsuya Ishikawa, Naoki Goshima, Tomoyasu Kato, Tohru Kiyono
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 7 ページ: 644-644
  • DOI: 10.3390/cells8070644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles for E1-independent Replication and E6-mediated p53 Degradation During Low-Risk and High-Risk Human Papillomavirus Genome Maintenance (2019)
  • 著者名/発表者名: Isao Murakami, Nagayasu Egawa, Heather Griffin, Wen Yin, Christian Kranjec, Tomomi Nakahara, Tohru Kiyono , John Doorbar
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 15 号: 5 ページ: e1007755-e1007755
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1007755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Keratinocyte differentiation induces APOBEC3A, 3B, and mitochondrial DNA hypermutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakae Kousho、Nishiyama Tomoaki、Kondo Satoru、Izuka Takashi、Que Lusheng、Chen Cong、Kase Kina、Kitamura Kouichi、Mohiuddin Md、Wang Zhe、Ahasan Md Monjurul、Nakamura Mitsuhiro、Fujiwara Hiroshi、Yoshizaki Tomokazu、Hosomochi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Nakahara Tomomi、Kiyono Tohru、Muramatsu Masamichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9745-9745
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27930-z
  • NAID: 120006602143
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] In vitro carcinogenesis model of HPV- induced cervical adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Nakahara
  • 学会等名: he United States-Japan Cooperative Medical Sciences Program Virtual Meeting on Emerging Infectious Diseases (EID) in the Pacific Rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Investigating viral and cellular factors that influence histopathological features of cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mengzhu Zhang, Tohru Kiyono, Kazunori Aoki, Tomomi Nakahara
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regulatory mechanisms of three phased papillomavirus genome replication in the viral life cycle: Potential roles of the proteasome in the viral latency. (2020)
  • 著者名/発表者名: 中原 知美
  • 学会等名: 第22回汎太平洋新興・再興感染症国際会議
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a tissue culture system enabling real-time monitoring of the HPV genome maintenance and transcription by generating novel HPV16 based replicons. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中原 知美
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Roles of SCFβTrCP-mediated degradation of HPV E1 in the establishment and/or sustenance of the viral persistency. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中原 知美
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Activation of NFκB leads to phosphorylation-dependent degradation of HPV E1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Nakahara, Tohru Kiyono
  • 学会等名: 32st International papillomavirus conference
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトパピローマウイルス持続感染におけるNFκB依存的E1タンパク分解機構の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中原知美、清野 透
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NFκB活性化に依存したヒトパピローマウイルスE1タンパク質分解機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中原知美、清野 透
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] 国立がん研究センター研究所・発がん・予防研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/carcinogenesis_and_prevention/viral_carcinogenesis/index.html
• [備考] ヒトパピローマウイルスの生活環に基づく子宮頸がん発症機構の解析
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/carcinogenesis_and_prevention/viral_carcinogenesis/project/010/index.html