腫瘍血管内皮による転移促進機構解明のための基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 18K09715
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 菊地 奈湖 (間石奈湖) 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423)
• 研究分担者: 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952) ; 大賀 則孝 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (40548202) ; 樋田 泰浩 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 腫瘍血管新生 / 腫瘍血管内皮細胞 / 転移

研究成果の概要

これまでわれわれは腫瘍血管を構成する内皮細胞ががんの転移促進に関与することを報告している．がん悪性化にがん細胞が血液中で形成する細胞塊が関与することが知られていることから，本研究ではがん細胞塊形成に血管内皮細胞が関与する可能性を検討した．非接着性プレート上で様々ながん細胞と血管内皮細胞の共培養を行い，細胞塊を形成することを見出した．細胞塊を形成するがん細胞の生存能・増殖能などに血管内皮細胞の性質が関与することを明らかにした．細胞塊を形成させた後にフローサイトメトリーでがん細胞と血管内皮細胞を分離し，網羅的解析により発現が亢進している遺伝子や活性化しているパスウェイをIPAで解析した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん患者の死亡原因の9割は転移であるが，がん転移を制御する有効な治療法はいまだない．本研究では，血管内皮を含むがんの細胞塊が転移形成に関与するという新たな視点で検討しており，がんの転移の機序解明やその阻害を目的としている．本研究によりがん細胞が血管内皮細胞と細胞塊を形成しうること，血管内皮細胞の性質ががんの生存能などに関与しうることを明らかにした．細胞塊形成や転移促進に関与する分子を網羅的解析により絞り込んでいるところであり，それが明らかになれば，がんの転移予測としてのバイオマーカーやその制御による治療薬開発へとつなげられることが期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: - 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/pin.13094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: - 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced IL-8 upregulates MDR1/ABCB1 in tumor blood vessels and results in unfavorable outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Towfik Alam Mohammad、Sato Masumi、Morimoto Masahiro、Takeda Ryo、Ishizuka Keita、Matsumoto Ryuji、Akino Tomoshige、Matsuno Yoshihiro、Hida Yasuhiro、Shinohara Nobu、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 14 ページ: 2996-3008
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3791
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF-α enhances TGF-β-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-β signal augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • 雑誌名: Cancer Sciense 巻: - 号: 7 ページ: 2385-2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Endothelial Cell-A Biological Tool for Translational Cancer Research (2020)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas Akuba-Muhyia、Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 3238-3238
  • DOI: 10.3390/ijms21093238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍血管内皮細胞における異常性解明とその制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 雑誌名: 高倉伸幸編「細胞」－特集 がんの進展における血管新生と免疫－，ニューサイエンス社 巻: 53(2) ページ: 49-52
  • NAID: 40022508078
• [雑誌論文] 血管内皮増殖因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子, 間石奈湖
  • 雑誌名: 産科と婦人科 特集 分子標的薬を極める―基礎から臨床まで―」, 診断と治療社 巻: 87(10) ページ: 1145-1149
• [雑誌論文] がん治療標的としての腫瘍血管内皮細胞の特異性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, Annan DA, 樋田京子
  • 雑誌名: 『炎症と免疫』, 先端医学社 巻: 28(5) ページ: 35-40
• [雑誌論文] Role of dimerized C16orf74 in aggressive pancreatic cancer: A novel therapeutic target. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kushibiki T, Nakamura T, Tsuda M, Tsuchikawa T, Hontani K, Inoko K, Takahashi M, Asano T, Okamura K, Murakami S, Kurashima Y, Ebihara Y, Noji T, Nakanishi Y, Tanaka K, Maishi N, Sasaki K, Park W-R, Shichinohe T, Hida K, Tanaka S, Hirano S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 19 号: 1 ページ: 187-198
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0491
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor endothelial heterogeneity in cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Nako Maishi, Dorcas A. Annan, Hiroshi Kikuchi, Yasuhiro Hida and Kyoko Hida
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 10 ページ: 1511-1511
  • DOI: 10.3390/cancers11101511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Dorcas Akuba Muhyia Annan, Nako Maishi, Tomoyoshi Soga, Randa Dawood, Cong Li, Hiroshi Kikuchi, Takayuki Hojo, Masahiro Morimoto, Tetsuya Kitamura, Mohammad Towfik Alam, Kazuyuki Minowa, Nobuo Shinohara, Jin-Min Nam, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 17 号: 1 ページ: 169-169
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0478-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of immortalized human tumor endothelial cells from renal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nako Maishi, Hiroshi Kikuchi, Masumi Sato, Hiroko Nagao-Kitamoto, Dorcas A. Annan, Shogo Baba, Takayuki Hojo, Misa Yanagiya, Yusuke Ohba, Genichiro Ishii, Kenkichi Masutomi, Nobuo Shinohara, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 18 ページ: 4595-4595
  • DOI: 10.3390/ijms20184595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two modes of toxicity of lipid nanoparticles containing a pH-sensitive cationic lipid on human A375 and A375-SM melanoma cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Y AlBaloul, Yusuke Sato, Nako Maishi, Kyoko Hida, Hideyoshi Harashima
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 2 ページ: 48-55
  • NAID: 130007940514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of cellular uptake with CD44-expressing malignant pleural mesothelioma by combining cationic liposome and hyaluronic acid-lipid conjugate (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Y., Kato A., Hida Y., Hamada J., Maishi N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 3218-3224
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2019.06.012
  • NAID: 120006941697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial-to-myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Y*, Takahashi N*, Yoshimatsu Y*, Kimuro S, Muramatsu T, Katsura A, Maishi N, Suzuki HI, Inazawa J, Hida K, Miyazono K, Watabe T. (＊equal contribution)
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 13 号: 8 ページ: 1706-1724
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Tumor Endothelial Cells in Cancer Progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N., Dorcas A. Annan, Hida Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 号: 5 ページ: 1272-1272
  • DOI: 10.3390/ijms19051272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormalities of tumor endothelial cells and cancer progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N.:
  • 雑誌名: Oral Sci Int 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/s1348-8643(17)30041-1
  • NAID: 10031168583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Crosstalk of tumor cells and tumor endothelial cells by forming cell clusters promotes tumor metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: 間石 奈湖，梅山 悠伊，菊地 央，古御堂 純，佐藤 峰嘉，武田 遼，Dorcas A. Annan, 篠原 信雄，樋田 泰浩，樋田 京子
  • 学会等名: 第28回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 抗癌剤治療がもたらす腫瘍血管トランスポーター発現亢進とその機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 菊地 央, 樋田泰浩, 篠原信雄，樋田京子
  • 学会等名: 第6回北海道大学部局横断シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Novel Antiangiogenic Therapy Targeting Biglycan in Tumor Endothelial Cell Using Liposomal-siRNA Delivery System (2020)
  • 著者名/発表者名: Maishi N, Sakurai Y, Hatakeyama H, Li C, Alam MT, Kikuchi H, Morimoto H, Morimoto M, Akiyama K, Ohga N, Hida Y, Harashima H, Hida K
  • 学会等名: The 21st International Vascular Biology Meeting (IVBM 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍血管によるがん悪性化促進機構の解明とその制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 学会等名: 第６回血管生物医学会若手研究会
• [学会発表] 抗癌剤治療がもたらす腫瘍血管ABCB1発現亢進とそのメカニズム解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 学会等名: 第31回日本臨床口腔病理学会学術大会
• [学会発表] リポソーム siRNA デリバリーシステムを用いた腫瘍血管 biglycan を標的とした新規血管新生阻害療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 櫻井 遊, 畠山浩人, Li C, Alam MT, 菊地 央, 森本浩史, 森本真弘, 樋田泰浩, 原島秀吉, 樋田京子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗癌剤治療がもたらす腫瘍血管ABCB1発現亢進とそのメカニズム解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，樋田京子
  • 学会等名: 第31回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
• [学会発表] 抗癌剤治療がもたらす腫瘍血管ABCB1発現亢進とその機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖，赤堀永倫香，樋田京子
  • 学会等名: 第74回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] がんの転移における腫瘍血管内皮細胞の役割解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 学会等名: 第１回日本癌学会若手の会
• [学会発表] 抗癌剤治療がもたらす腫瘍血管ABCB1発現亢進とその機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 菊地 央, 樋田京子
  • 学会等名: 細胞社会ダイバーシティーの統合的解明と制御 第5回公開シンポジウム
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞によるBiglycanの分泌を介したがんの転移促進 (2019)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Contribution of Tumor Endothelial Cells to Tumor Metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Maishi N. Hida K.
  • 学会等名: International Symposium between National Yang-Ming University and Hokkaido University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞によるBiglycanの分泌を介したがんの転移促進 (2019)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 学会等名: 第28回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Increased ABCB1 expression in tumor blood vessels of urothelial carcinoma after chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Kikuchi H., Abe T., Matsuno Y., Hida Y., Shinohara N., Hida K.
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Carbonic anhydrase 2 (CAⅡ) is essential for tumor endothelial cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Dorcas A. Annan, Soga T., Dawood Randa, Li Cong, Kikuchi H., Hojo T., Morimoto M., Kitamura T., Mohammad Towfik Alam, Shinohara N., Hida Y., Hida K.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Promotion of metastasis via alteration of vascular endothelium by tumor exosome miRNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M., Maishi N., Matsuda A., Kitamura T., Higashino F., Yokoyama A., Kitagawa Y., Hida K.,
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会
• [学会発表] MDR1/ABCB1 upregulation in tumor blood vessels by chemotherapy-induced IL-8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Kikuchi H., Maishi N., Abe T., Maruyama S., Harabayashi T., Ameda K., Matsuno Y., Hida Y., Shinohara N.
  • 学会等名: 20th International Vascular Biology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida Y., Morimoto H., Maishi N., Nishihara H., Hatanaka Y., Matsuno Y., Nakamura T., Hirano S., Hida K.
  • 学会等名: 20th International Vascular Biology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor endothelial cells survive under lactic acidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: D.A.Annan, Maishi N., Soga T. R.Dawood, Hida Y., Hida K.
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Biglycan, tumor endothelial secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto H., Maishi N., Hida Y., Nishihara H., Hatanaka Y., Matsuo Y., Nakamura Y., Hirano S., Hida K.
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 高転移性腫瘍エクソソーム による血管内皮の形質変化によってがんの転移が促進される (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘，間石奈湖，樋田泰浩，北川善政，樋田京子
  • 学会等名: 第26回日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] The involvement of stromal biglycan in tumor angiogenesis and metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Cong, 間石奈湖，Young Marian F, 森本浩史, 森本真弘，Annan Dorcas A., 樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第51回北海道病理談話会
• [学会発表] Carbonic anhydrase 2 (CAⅡ) is essential for tumor endothelial cell proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas A., 間石奈湖，曽我朋義，篠原信雄，Dawood Randa, Li Cong, 菊地 央，北條敬之，森本真弘，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第51回北海道病理談話会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソーム miRNA による血管内皮の形質変化と転移促進メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘，間石奈湖，樋田泰浩，北川善政, 樋田京子
  • 学会等名: 第51回北海道病理談話会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソーム miRNA による血管内皮の形質変化による転移促進メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘，間石奈湖，樋田泰浩，樋田京子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 尿路上皮癌における抗癌剤治療後の腫瘍血管ABCB1発現亢進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菊地 央，間石奈湖，土屋邦彦，安部崇重，樋田泰浩，原林 透，松野吉弘，篠原信雄，樋田京子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソーム miRNA による血管内皮の形質変化と転移促進メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘，間石奈湖，樋田京子
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソームmiRNAによる血管内皮の形質変化と転移促進メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘, 間石奈湖, 北川善政, 樋田京子
  • 学会等名: 第27回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] Glutamine Metabolism in Tumor Endothelial Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Dorcas A. Annan, Maishi N., Soga T., Randa Dawood, Hida Y. and Hida K.
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] MDR1/ABCB1 upregulation in tumor blood vessels by chemotherapy-induced IL-8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Kikuchi H., Abe T., Maruyama S., Harabayashi T., Ameda K., Matsuno Y., Hida Y., Shinohara N., Hida K.
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソームmiRNAによる血管内皮の形質変化と転移促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘, 間石奈湖, 菊地 央, 北川善政, 樋田京子
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 肺癌症例における腫瘍血管内皮マーカーbiglycanの発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本浩史, 間石奈湖, 樋田泰浩, 西原広史, 畑中 豊, 松野吉宏, 中村 透, 平野 聡, 樋田京子
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 高転移性腫瘍由来エクソソームmiRNAによる血管内皮の形質変化と転移促進メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本真弘, 間石奈湖, 北川善政, 樋田京子
  • 学会等名: 第72回日本口腔科学会学術集会
• [図書] Cancer Drug Delivery Systems Based on the Tumor Microenvironment: Tumor Blood Vessels as Targets for Cancer Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N., Hida Y.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Springer
• [図書] がん免疫の効果を左右する腫瘍血管と免疫環境，“腫瘍血管内皮細胞の異常性と腫瘍免疫” (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子, 間石奈湖
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 北海道大学大学院歯学研究院 口腔病態学分野 血管生物分子病理学教室 ホームページ
  • URL: https://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biol-pathol/