高次エピゲノム制御を標的とした難治性口腔癌に対する新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09727
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 廣末 晃之 熊本大学, 病院, 助教 (00638182)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 口腔癌 / 治療抵抗性 / エピゲノム / ヒストン修飾 / BRD4 / スーパーエンハンサー / 難治性口腔癌 / 高次エピゲノム

研究成果の概要

口腔扁平上皮癌（OSCC）は高齢化と共に罹患率が増加しており、治療抵抗性や転移などの高悪性形質は生存率を低下させる大きな要因である。それ故、本研究ではOSCCの治療抵抗性に関与する高次エピゲノム異常を解明し、エピゲノムプロファイルに基づいた新たな診断法と治療法を創出することを目的とした。BRD4はMMP2遺伝子の高次のエピゲノム制御機構を介してOSCCの転移に寄与していることが明らかとなった。また、IGFBP-3はDNA修復を促進し、OSCCの放射線耐性に関与していることが分かった。これらの成果はエピゲノム制御を標的としたアプローチが難治性口腔癌の新規の治療戦略となり得る可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

口腔扁平上皮癌(OSCC)の治療抵抗性に関して高次エピゲノムの制御に着目した研究はほとんどない。そのため、OSCCの転移や放射線耐性に関連する分子メカニズムをエピゲノム制御の観点から解明した本研究は難治性口腔癌の新規の治療戦略に繋がる可能性もあり学術的意義が大きい。また、本研究は現在注目を浴びているがんの個別化治療やPrecision Medicine(精密医療)の発展に貢献できる可能性もあり、さらに幅広い生命現象へ関与している高次エピゲノムの制御機構の解明は、様々な疾患の診断や治療に貢献できる可能性もあり社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] FOXP3 lymphocyte status may predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Hirosue Akiyuki、Naito Hisaki、Takeshita Hisashi、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Ito Takaaki、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology 巻: 32 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1016/j.ajoms.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy with S-1 in stage II oral squamous cell carcinoma patients: A comparative study using the propensity score matching method (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoji Yoshida, Masashi Nagata, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Masafumi Nakamoto, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Yuichiro Matsuoka, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Hidetaka Arita, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Ken Kikuchi, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231656-e0231656
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypofractionated palliative volumetric modulated arc radiotherapy with the Radiation Oncology Study Group 8502 “QUAD shot” regimen for incurable head and neck cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toya Ryo、Saito Tetsuo、Yamaguchi Kohsei、Matsuyama Tomohiko、Watakabe Takahiro、Matsumoto Tadashi、Yoshida Ryoji、Hirosue Akiyuki、Murakami Daizo、Orita Yorihisa、Nakayama Hideki、Oya Natsuo
  • 雑誌名: Radiation Oncology 巻: 15 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1186/s13014-020-01548-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRD4 promotes metastatic potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation of the MMP2 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuro、Hirosue Akiyuki、Nakamoto Masafumi、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Nagao Yuka、Nagata Masashi、Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakao Mitsuyoshi、Saitoh Noriko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 4 ページ: 580-590
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0907-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Compositional Shift of Oral Microbiota Following Surgical Resection of Tongue Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Shinya、Nagao Yuka、Ma Jiale、Asakawa Mikari、Yoshida Ryoji、Takeshita Toru、Hirosue Akiyuki、Yamashita Yoshihisa、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 10 ページ: 60084-60084
  • DOI: 10.3389/fcimb.2020.600884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Onodera's prognostic nutritional index correlates with tumor immune environment and survival in patients with oral squamous cell carcinoma undergoing chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Ryoji、Gohara Shunsuke、Sakata Junki、Matsuoka Yuichiro、Hirosue Akiyuki、Kawahara Kenta、Kawaguchi Sho、Nagao Yuka、Yamana Keisuke、Nagata Masashi、Fukuma Daiki、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 13 号: 12 ページ: 100850-100850
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100850
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Expression of IGFBP-3 Reduces Radiosensitivity and Is Associated with Poor Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Matsuoka Y, Kawahara K, Arita H, Nakashima H, Yamamoto T, Nagata M, Kawaguchi S, Gohara S, Nagao Y, Yamana K, Toya R, Murakami R, Kuwahara Y, Fukumoto M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12(2) 号: 2 ページ: 494-494
  • DOI: 10.3390/cancers12020494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGA2 Contributes to Distant Metastasis and Poor Prognosis by Promoting Angiogenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakata J,Hirosue A,Yoshida R,Kawahara K,Matsuoka Y,Yamamoto T,Nakamoto M,Hirayama M,Takahashi N,Nakamura T,Arita H,Nakashima H,Nagata M,Hiraki A,Shinohara M,Nakayama H
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 号: 10 ページ: 2473-2473
  • DOI: 10.3390/ijms20102473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reliability of MRI-Derived Depth of Invasion of Oral Tongue Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami Ryuji、Shiraishi Shinya、Yoshida Ryoji、Sakata Junki、Yamana Keisuke、Hirosue Akiyuki、Uchiyama Yoshikazu、Nakayama Hideki、Yamashita Yasuyuki
  • 雑誌名: Academic Radiology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30423-9
  • DOI: 10.1016/j.acra.2018.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Yoshida R, Hirosue A, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Yamamoto T, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Kuwahara Y, Nakayama H
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1010428319826853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor budding as a novel predictor of occult metastasis in cT2N0 tongue squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 76 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe interstitial pneumonia associated with anti-PD-1 immune checkpoint antibody after talc slurry pleurodesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Shinya、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Kakiuchi Yosuke、Takaki Akira、Hirosue Akiyuki、Yoshida Ryoji、Saeki Sho、Fujii Kazuhiko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 56 号: 2 ページ: 195-198
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Interactions of calcium with mitochondria contribute to cisplatin resistance in oral cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Hirayama, Kenta Kawahara, Akiyuki Hirosue, Satoru Shinriki, Ryoji Yoshida, Hirotaka Matsui, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of a prediction system for delayed neck metastases of tongue cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Junki Inoue, Ryoji Yoshida, Junki Sakata, Kenta Kawahara, Masatoshi Hirayama, Akiyuki Hirosue, Masashi Nagata, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ANGPTL4 is involved in high malignant potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuka Nagao, Akiyuki Hirosue, Masafumi Nakamoto,Tatsuro Yamamoto, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Kenta Kawahara, Ryoji Yoshida, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 2 型糖尿病を有する口腔扁平上皮癌患者の臨床統計学的，免疫組織学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永尾優果、廣末晃之、中元雅史、中嶋光、川口翔、郷原俊輔、山名啓介、川原健太、福間大喜、尾木秀直、吉田遼司、平木昭光、篠原正徳、中山秀樹
  • 学会等名: 第43回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] BRD4 is involved in high malignant potential in oral squamous cell carcinoma through the epigenetic regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka Nagao, Akiyuki Hirosue, Tatsuro Yamamoto, Junki Sakata, Masafumi Nakamoto, Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Kenta Kawahara, Ryoji Yoshida, Noriko Saitoh, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] BRD4はエピジェネティックな調節を介して口腔扁平上皮癌の転移に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本達郎、廣末晃之、中元雅史、 川原健太、 高橋望、 吉田遼司、 坂田純基、中山秀樹
  • 学会等名: 日本口腔外科学会