難治性口腔癌に対する鉄取り込み阻害またはフェロトーシス誘導による新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09814
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 原田 耕志 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60253217)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: デフェロキサミン / アルテスネイト / フェロトーシス / セタキシマブ / GPX4 / 4HNE / 難治性口腔癌 / アルテスネート / 4 Hydroxynonenal / Cetuximab / 口腔扁平上皮癌 / 抗腫瘍効果 / 鉄

研究成果の概要

本研究では、癌細胞における鉄分含有量の制御による難治性口腔癌に対する新規治療法の開発を検討した。デフェロキサミンとアルテスネイト(Art)は、口腔扁平上皮癌細胞(OSCC)の増殖を抑制した。また、Artと既存の抗癌剤等との併用処理を行った所、Artとセツキシマブ(Cetu)の併用処理により、4HNEの発現増強とGPX4の発現減弱を介してフェロトーシスが増強され、最も効果的にOSCCの増殖を抑制した。さらに、担癌ヌードマウスにおいてもArtとCetuとの併用療法により顕著な抗腫瘍効果を認めた。ArtとCetuの併用療法の安全性は高く、有効性が期待できる治療法の一つと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来の抗癌剤や分子標的薬とは異なる作用、すなわちデフェロキサミンは癌細胞の鉄の取り込みそのものを制限するもので、アルテスネイトは癌細胞の鉄分の取り込みの多さを利用してフェロトーシスという新規細胞死を誘導して選択的抗癌効果を発揮するものであり、既存の治療法では有効性が無かった難治性口腔癌に対して有効性が期待できる治療法となり得ることが確認できた。また動物実験では重篤な副作用の出現なく、既存の治療法と同以上の抗腫瘍効果が得られ、アルテスネイトと分子標的薬セタキシマブとの併用療法は、さらに安全性と有効性が期待できたため、今後の有用な治療手段の一つとして期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor effects of bevacizumab in combination with fluoropyrimidine drugs on human oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Itashiki Y, Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Ueyama Y, Mishima K
  • 雑誌名: Oncol Lett. in press 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep Ultraviolet Light-Emitting Diode Light Therapy for Fusobacterium nucleatum (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Soichiro、Ito Shunsuke、Nishikawa Jun、Takagi Tatsuya、Kubota Naoto、Otsuyama Ken-ichiro、Tsuneoka Hidehiro、Nojima Junzo、Harada Koji、Mishima Katsuaki、Suehiro Yutaka、Yamasaki Takahiro、Sakaida Isao
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 2 ページ: 430-430
  • DOI: 10.3390/microorganisms9020430
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of an elemental diet, Elental(R), may differ between healthy oral cells and oral cancer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Koji、Ferdous Tarannum、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Mishima Katsuaki
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 45 号: 2 ページ: 738-751
  • DOI: 10.3892/or.2020.7896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elemental diet directly affects chemotherapy-induced dermatitis and raw wound areas (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Koji、Takenawa Takanori、Ferdous Tarannum、Mizukami Yoichi、Mishima Katsuaki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 13 号: 2 ページ: 209-215
  • DOI: 10.3892/mco.2020.2050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elemental diet directly affects chemotherapy-induced dermatitis and raw wound areas (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Takanori Takenawa, Tarannum Ferdous, Yoichi Mizukami, Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of refractory oral lichen planus using direct antiviral agents in a patient with chronic hepatitis C: A case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Daisuke Nakashima, Yumiko Nagao, Isao Hidaka, Isao Sakaida and Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Oral Science International 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Runt-Related Transcription Factor-1 at Invasive Front in Oral Squamous Cell Carcinoma is Associated with Lymph Node Metastasis and Poor Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Hisano, Dan Cui, Koji Harada, Tokuhiro Kimura, Katsuaki Mishima, Eiji Ikeda
  • 雑誌名: Bull Yamaguchi Med Sch 巻: 66 ページ: 15-27
  • NAID: 120006723502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of FOXM1 in oral squamous cell carcinoma patients treated by docetaxel-containing regimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Haruyasu Minami and Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 10 ページ: 29-36
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Elental elemental diet for against chemoradiotherapy-induced oral mucositis: a prospective study in patients with oral squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Haruyasu Minami, Tarannum Ferdous, Yoshiaki Kato, Hirotsugu Umeda, Daiju Horinaga, Kenichiro Uchida, Sung Chul Park, Hideki Hanazawa, Shotaro Takahashi, Misaki Ohota, Hiromi Matsumoto, Junko Maruta, Hiromi Kakutani, Sanae Aritomi, Keiko Shibuya, Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 10 ページ: 159-167
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elemental diet inhibits pro-inflammatory cytokine production in keratinocytes through the suppression of NFκB activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoichi Mizukami, Katsuaki Mishima
  • 雑誌名: Oncology reports 巻: in press ページ: 361-368
  • DOI: 10.3892/or.2018.6440
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-L1 expression in malignant salivary gland tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiya Ueyama
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 156-156
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4069-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low carbonyl reductase 1 expression is associated with poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryota Yamanouchi, Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiya Ueyama
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 8 ページ: 400-406
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌におけるSCCA発現の臨床的意義の検討―SCCA1/A2とSCCA2 との比較― (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田耕志、藤原里依子、竹縄隆徳、梅田浩嗣、堀永大樹、内田堅一郎、山内良太、三島克章
  • 学会等名: 第73回NPO法人日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 口腔癌治療における成分栄養剤エレンタールの効果とそのメカニズムに関する基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田耕志、藤原里依子、久野高博、村上尚子、木村智子、清水香織、三島克章
  • 学会等名: 第16回日本口腔ケア学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔癌治療における成分栄養剤エレンタールの効果とそのメカニズムの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田 耕志、藤原 里依子、加藤 芳明、久野 高博、清水 香織、水上 洋一、 三島 克章
  • 学会等名: 第12回JSPEN中国支部学術集会
• [学会発表] Basic investigation on the mechanisms of elemental diet Elental in oral cancer treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Rieko Fujiwara, Takahiro Hisano, Takanori Takenawa, Katsuaki Mishima
  • 学会等名: 41st ESPEN Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Possibility of direct effect of elemental diet Elental on chemotherapy-induced oral mucositis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanori Takenawa, Koji Harada, Rieko Fujiwara, Takahiro Hisano, Katsuaki Mishima
  • 学会等名: 41st ESPEN Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌の浸潤先端部における RUNX1 過剰発現の臨床的有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久野高博、原田耕志、藤原里依子、三島克章
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 早期口腔癌症例に対する CT Lymphography を用いたセンチネルリンパ節生検の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内田堅一郎、竹縄隆徳、梅田浩嗣、堀永大樹、原田耕志、三島克章
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔癌化学放射線療法における成分栄養剤エレンタールの有用性に関する基礎的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 耕志、加藤 芳明、南 晴康、清水 香織、木村 智子、村上 尚子、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔ケア学会
• [学会発表] 当科で口腔ケアを行った骨吸収抑制静注薬投与患者の現状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清水 香織、原田 耕志、木村 智子、村上 尚子、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔ケア学会
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌の浸潤・転移能獲得につながる因子Tropomyosin 1の同定とその機能解析および臨床的意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 耕志、山内 良太、梅田 浩嗣、竹縄 隆徳、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔科学会総会
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌におけるEpCAMの発現とその臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 里依子、原田 耕志、梅田 浩嗣、堀永 大樹、内田 堅一郎、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔外科学会地方会
• [学会発表] Elemental diet Elental against chemoradiotherapy-induced oral mucositis: a prospective study in patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Tarannum Ferdous, Yoshiaki Kato, Hirotsugu Umeda, Daiju Horinaga, Kenichiro Uchida, SungChul Park, Hideki Hanazawa, Shotaro Takahashi, Misaki Ohota, Hiromi Matsumoto, Junko Maruta, Hiromi Kakutani, Keiko Shibuya, Katsuaki Mishima
  • 学会等名: 日本癌治療学会
• [学会発表] 口腔癌治療における成分栄養剤エレンタールの効果とその機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原田 耕志、藤原 里依子、竹縄 隆徳、梅田 浩嗣、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔外科学会総会
• [学会発表] ヒト口腔扁平上皮癌におけるEpCAM発現の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 里依子、原田 耕志、梅田 浩嗣、堀永 大樹、内田 堅一郎、三島 克章
  • 学会等名: 日本口腔外科学会総会
• [学会発表] EpCAM expression is associated with poor prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Harada, Rieko Fujiwara, Tarannum Ferdous, Hirotsugu Umeda, Daijyu Horinaga, Kenichiro Uchida, Katsuaki Mishima
  • 学会等名: アジア口腔顎顔面外科学会
  • 国際学会
• [備考] 歯科口腔外科
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~oms0/
• [産業財産権] 顎下腺の萎縮抑制剤及び創傷治癒促進剤 (2020)
  • 発明者名: 原田耕志
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-062088
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 表面麻酔剤 (2020)
  • 発明者名: 原田耕志、タランヌムフェルドゥス、後藤雅宏、田原義朗
  • 権利者名: 山口大学・九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-032540
  • 出願年月日: 2020