骨吸収抑制薬が歯の発生・発達過程に及ぼす影響の解明

• 研究課題/領域番号: 18K09866
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57070:成長および発育系歯学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 唐川 亜希子 昭和大学, 歯学部, 講師 (70552280)
• 研究分担者: 高見 正道 昭和大学, 歯学部, 教授 (80307058)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 歯牙萌出 / 抗RANKL抗体 / ビスホスホネート / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 骨発達 / ビスフォスフォネート / 小児骨代謝

研究成果の概要

小児の骨の疾患には治療薬として骨の破壊を抑制する骨吸収抑制薬が用いられている。しかし、骨吸収抑制薬の歯の成長に対する作用には不明な点が多い。我々は生後1週齢のマウスに2種類の骨吸収抑制薬（抗RANKL抗体製剤、またはゾレドロネート）を投与して骨を破壊する破骨細胞を抑制したモデルマウスを作製し、小児の全身発達と歯の成長に及ぼす影響を解析した。
骨吸収抑制薬は乳児期の骨髄で免疫細胞を減少させた。またゾレドロネートを長期間投与すると、成長後に歯の萌出が遅延し、骨を作る骨芽細胞の数が減少し、顎骨・頭蓋骨および四肢の成長が抑制された。以上より、骨吸収抑制薬は歯の発達に影響を及ぼすことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

抗RANKL抗体(一般名デノスマブ)、およびゾレドロネートなどのビスホスホネート製剤は、成人の骨疾患の治療に高い効果を発揮する優れた骨吸収抑制薬である。骨吸収抑制薬は治療の必要性から小児の骨形成不全症やステロイド性骨粗鬆症などの治療に用いられているが、小児の成長に対する影響は未解明な部分が多い。
本研究では小児期の骨吸収抑制薬投与が成体にも影響を及ぼすことを明らかにした。これは骨吸収抑制薬を小児に投与する際に、免疫機能や成長を注意深く確認して投薬計画を調整する必要があることを示すものであり、治療後のQOL向上に大きく貢献する成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Novel gene Merlot inhibits differentiation and promotes apoptosis of osteoclasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa Tomoyuki、Okamatsu Nobuaki、Ishikawa Koji、Kiyohara Shuichi、Handa Kazuaki、Hayashi Erika、Sakai Nobuhiro、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Tsuji Mayumi、Inagaki Katsunori、Kiuchi Yuji、Negishi-Koga Takako、Takami Masamichi
  • 雑誌名: Bone 巻: 138 ページ: 115494-115494
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical Analysis of the Distribution of RANKL-Expressing Cells and the Expression of Osteoclast-Related Markers in Giant Cell Tumor of Bone (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Isao、Takami Masamichi、Kawamoto Masashi、Karakawa Akiko、Nakamura Shigeru、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Journal of Hard Tissue Biology 巻: 29 号: 3 ページ: 137-146
  • DOI: 10.2485/jhtb.29.137
  • NAID: 130007877464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) on bone homeostasis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara S, Sakai N, Handa K, Yamakawa T, Ishikawa K, Chatani M, Karakawa A, Azetsu Y, Munakata M, Ozeki M, Negishi-Koga T, Takami M
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: - 号: 2 ページ: 131-138
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of lipid metabolism on mouse incisor dentinogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki, Y., Sakai, N., Miyazaki, T., Hosonuma, M., Sato, Y., Karakawa, A., Chatani, M., Myers, M., Suzawa, T., Negishi-Koga, T., Kamijo, R., Miyazaki, A., Maruoka, Y., Takami, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5102-5102
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61978-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • 著者名/発表者名: Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • 雑誌名: Bone 巻: 133 ページ: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological Effects of Anti-RANKL Antibody and Zoledronic Acid on Growth and Tooth Eruption in Growing Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Isawa M, Karakawa, Sakai N, Nishina S, Kuritani M, Chatani M, Negishi-Koga T, Sato M, Inoue M, Shimada Y, Takami M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19895-19895
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56151-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone loss caused by dopaminergic degeneration and levodopa treatment in Parkinson’s disease model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Handa K, Kiyohara S, Yamakawa T, Ishikawa K, Hosonuma M, Sakai N, Karakawa A, Chatani M, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M, Negishi-Koga T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9(1) ページ: 13768-13768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with synthetic glucocorticoid impairs bone metabolism, as revealed by in vivo imaging of osteoblasts and osteoclasts in medaka fish (2019)
  • 著者名/発表者名: Azetsu, Y., Chatani M, Dodo Y, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Takami M
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 118 ページ: 109101-109101
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 637-643
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00026
  • NAID: 130006602562
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高コレステロール食によって誘発されるマウス骨量低下の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤ゆり絵，坂井信裕，黒滝優太朗，細沼雅弘，唐川亜希子，畔津佑季，茶谷昌宏，高見正道
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 抗RANKL 抗体とゾレドロネートがマウス実験的根尖性歯周炎の成立に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 めぐみ，瀧澤 秀臣，唐川 亜希子，坂井 信裕，茶谷 昌宏，畔津 佑季，鈴木 規元，高見 正道
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 骨および歯の恒常性維持におけるグルココルチコイド受容体の機能-遺伝子改変メダカを用いた解析- (2020)
  • 著者名/発表者名: 畔津 佑季，茶谷 昌宏，唐川 亜希子，坂井 信裕，髙見 正道
  • 学会等名: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスの歯の恒常性に及ぼす薬理作用の比較 (2020)
  • 著者名/発表者名: 唐川 亜希子，坂井 信裕，茶谷 昌宏，髙見 正道
  • 学会等名: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 脂質の過量摂取が歯の恒常性維持機構に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井 信裕，黒滝 優太朗，佐藤 ゆり絵，畔津 佑季，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，髙見 正道
  • 学会等名: 第142回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 髄鞘を標識したメダカを用いた骨折治癒過程の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 百々 悠介，茶谷 昌宏，畔津 佑季，唐川 亜希子，坂井 信裕 ，古賀 貴子， 辻 まゆみ， 稲垣 克記，木内 祐二，髙見 正道
  • 学会等名: 第5回骨免疫学会ウィンタースクール
• [学会発表] 髄鞘を標識した遺伝子改変メダカの骨折治癒モデルから推測される神経と骨の関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 百々 悠介，茶谷 昌宏，畔津 佑季，唐川 亜希子，坂井 信裕，古賀 貴子，辻 まゆみ，髙見 正道，稲垣 克記，木内 祐二
  • 学会等名: 第66回昭和大学学士会総会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯の象牙質肥厚を伴う歯髄狭窄を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 優太郎，坂井 信裕，宮崎 拓郎，細沼 雅弘，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，マイヤース 三恵，須澤 徹夫，根岸（古賀） 貴子，上條 竜太郎，宮崎 章，髙見 正道，丸岡 靖史
  • 学会等名: 第66回昭和大学学士会総会
• [学会発表] メダカのin vivoイメージングシステムを用いた骨代謝におけるグルココルチコイドの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畔津 佑季，茶谷 昌宏，根岸（古賀）貴子，坂井 信裕，唐川 亜希子，髙見 正道
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨量減少を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 優太朗，坂井 信裕，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌弘，古賀 貴子，髙見 正道
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 光-電子相関顕微鏡法（CLEM）と Focused Ion Beam Scanning Electron Microscope (FIB-SEM)を用いた破骨細胞の超微細立体構造の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘，坂井 信裕，菊田 順一，黒滝 優太郎，高木 孝士，松島 英輝，武部 明，唐川 亜希子，茶谷 昌宏，根岸 貴子，石井 優，木内 祐二，髙見 正道
  • 学会等名: 第37 回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは切歯象牙質の肥厚と骨密度の減少を呈する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 優太朗，坂井 信裕，佐藤 ゆり絵，唐川 亜希子，茶谷 昌弘，古賀 貴子，丸岡 靖史，髙見 正道
  • 学会等名: 第61回日本歯科基礎医学会
• [学会発表] 新規遺伝子Merlotは破骨細胞にアポトーシスを誘導し分化を終止させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 山川 智之，岡松 伸明，清原 秀一，飯田 和章，石川 紘司，坂井 信裕，唐川 亜希子，辻 まゆみ，稲垣 克記，古賀 貴子，髙見 正道
  • 学会等名: 第34回日本整形外科学会
• [学会発表] 骨関連遺伝子改変メダカを用いた，骨代謝・骨折修復プロセスにおけるグルココルチコイドの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 畔津 佑季，茶谷 昌宏，百々 悠介，唐川 亜希子，根岸（古賀） 貴子，坂井 信裕，髙見 正道
  • 学会等名: 第356回昭和大学学士会例会
• [学会発表] 脂質代謝は歯と骨の恒常性維持を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒滝優太朗，坂井信裕，細沼雅弘，古賀貴子，唐川亜希子，茶谷 昌宏，マイヤース三恵，丸岡靖史，髙見 正道
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] 破骨細胞に高発現する未同定遺伝子の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山川 智之，岡松 伸明，清原 秀一，飯田 和章，坂井 信裕，唐川 亜希子，稲垣 克記，木内 祐二，古賀 貴子，髙見 正道
  • 学会等名: 昭和学士会
• [学会発表] パーキンソン病治療薬による骨代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 清原 秀一, 飯田 和章, 山川 智之, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 尾関 雅彦, 根岸 貴子, 髙見 正道
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 脂質異常症モデルマウスは骨量減少と歯髄狭窄を発症する (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒滝 優太朗, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 茶谷 昌宏, 根岸(古賀) 貴子, 髙見 正道
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Effects of Anti-RANKL Antibodies and Zoledronate on Development of Young Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: KARAKAWA Akiko, ISAWA Motoki, SAKAI Nobuhiro, NEGISHI-KOGA Takako, CHATANI Masahiro, TAKAMI Masamichi
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns (2018)
  • 著者名/発表者名: SAKAI Nobuhiro, OKAMATSU Nobuaki, KARAKAWA Akiko, CHATANI Masahiro, NEGISHI-KOGA Takako, KIUCHI Yuji, TAKAMI Masamichi
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018 KYOTO)
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソン病モデルマウスの骨代謝の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯田 和章, 山川 智之, 清原 秀一, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 木内 祐二, 稲垣 克記, 古賀 貴子, 髙見 正道
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 栗谷 未来, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 井澤 基樹, 黒滝 優太朗, 茶谷 昌宏, 根岸 貴子, 髙見 正道
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] パーキンソン病における骨代謝制御の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯田 和章, 清原 秀一, 山川 智之, 坂井 信裕, 唐川 亜希子, 木内 祐二, 稲垣 克記, 古賀 貴子, 髙見 正道
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [備考] 昭和大学ホームページ（歯学部歯科薬理学講座）
  • URL: https://www.showa-u.ac.jp/education/dent/major/dpharmc.html
• [備考] 昭和大学歯学部歯科薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~dpharmc/
• [備考] 昭和大学学術業績リポジトリ
  • URL: https://meta.lilitory.showa-u.ac.jp/
• [備考] 昭和大学薬理科学研究センター 歯学部歯科薬理学講座
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~dpharmc/
• [備考] 昭和大学薬理科学研究センター
  • URL: https://www.showa-u.ac.jp/research/prc/