非アルコール性脂肪肝炎の超音波による定量診断と超微量質量分析による発生機序の解明

• 研究課題/領域番号: 18K12119
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分90130:医用システム関連
• 研究機関: 同志社大学
• 研究代表者: 渡辺 好章 同志社大学, 研究開発推進機構, 嘱託研究員 (60148377)
• 研究分担者: 秋山 いわき 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (80192912) ; 池川 雅哉 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (60381943) ; 飯島 尋子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (80289066) ; 吉田 憲司 千葉大学, フロンティア医工学センター, 准教授 (10572985)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: NASH / 胆汁酸 / メダカ / 腸肝循環 / イメージング質量分析 / 超音波 / 消化器系 / 超微量質量分析 / イメージング / 多変量解析 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 超音波診断 / 温度変化 / 遺伝因子 / 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH） / 生体組織音速 / 鑑別診断 / るメタボローム解析

研究成果の概要

非アルコール性肝炎の代謝的側面からみた発症基盤をメダカのモデルを用いて詳細に解明する新たなシステムを開発した.具体的には，魚類としては珍しくメダ カの主な胆汁酸はC24（TCA）とC27（THCA）であることが見出され，さらに，この二つの胆汁酸のメダカ一個体内での分布を可視化することに成功した.また，主成分分析により各消化器官の部位と代謝の関連についてこの二つの胆汁酸が機能していることが示唆された．今回の研究手法を用いると，胆汁酸を始めとする胆汁の腸肝循環の網羅的解析が可能となり，メダカ一個体のモデルにおいて 脂肪肝から発がんに向けての分子基盤の解明につながると考えられる．

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝がん（HCC）への進行性が注目されている非アルコール性脂肪性肝（NASH）の発生機序の解明を胆汁酸の分布に着目し，メダカを対象種として実験的な検討を行った．メダカ成魚の一個体全体に対して12μm厚の全身凍結切片を作製し，消化器系における顕微質量計を用いてイメージング質量分析を行い，肝臓・胆嚢・上部～下部腸官領域で得られたスペクトラムの特徴を多変量解析や機械学習法を応用した画像統計ソフトを用いて特定した．この結果，胆汁酸の腸肝循環の解明がNASHの発生機序解明に繋がる可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Attenuation imaging based on ultrasound technology for assessment of hepatic steatosis: A comparison with magnetic resonance imaging‐determined proton density fat fraction (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada Toshifumi、Kumada Takashi、Toyoda Hidenori、Nakamura Shinichiro、Shibata Yusuke、Yasuda Satoshi、Watanuki Yutaka、Tsujii Kazuyuki、Fukuda Naoya、Fujioka Mamoru、Takeshima Kenji、Niwa Fumihiko、Ogawa Sadanobu、Hashinokuchi Shinichi、Kataoka Saki、Ichikawa Hironori、Iijima Hiroko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 12 ページ: 1319-1327
  • DOI: 10.1111/hepr.13563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: new trends and role of ultrasonography (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada Toshifumi、Nishimura Takashi、Yoshida Masahiro、Iijima Hiroko
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 47 号: 4 ページ: 511-520
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01058-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of Attenuation Imaging with an Ultrasound Scanner for the Evaluation of Hepatic Steatosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Iijima H, Kobayashi N, Yoshida M, Nishimura T, Kumada T, Kondo R, Yano H, Kage M, Nakano C, Aoki T, Aizawa N, Ikeda N, Takashima T, Yuri Y, Ishii N, Hasegawa K, Takata R, Yoh K, Sakai Y, Nishikawa H, Iwata Y, Enomoto H, Hirota S, Fujimoto J, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Ultrasound Med Biol. 巻: 45(10) 号: 10 ページ: 2679-2687
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated levels of circulating ITIH4 are associated with hepatocellular carcinoma with nonalcoholic fatty liver disease: from pig model to human study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Hatano E, Iguchi K, Sato M, Kawaguchi H, Ohtsu I, Sakurai T, Aizawa N, Iijima H, Nishiguchi S, Tomono T, Okuda Y, Wada S, Seo S, Taura K, Uemoto S, Ikegawa M.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 621-621
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5825-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver Fibrosis Markers as Assessed by Ultrasound Elastography and Serum Samples: A Large Comparative Study in Hepatitis Virus B and C Liver Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Iijima H, Nishikawa H, Kondo R, Yano H, Kage M, Aoki T, Nakano C, Yuri Y, Ishii N, Hasegawa K, Takata R, Yoh K, Sakai Y, Takashima T, Aizawa N, Ikeda N, Iwata Y, Enomoto H, Hirota S, Fujimoto J, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Hepatol Res . 巻: 49(7) 号: 7 ページ: 721-730
  • DOI: 10.1111/hepr.13332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrasonic measurement of sound velocity fluctuations in biological tissue due to ultrasonic heating and estimation of thermo-physical properties (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukako Tsujimoto Mai Morimoto Naotaka Nitta Iwaki Akiyama
  • 雑誌名: Journal of Medical Ultrasonics 巻: 46 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1007/s10396-018-0916-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in liver stiffness and steatosis among patients with hepatitis C virus infection who received direct-acting antiviral therapy and achieved sustained virological response (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Iijima H, Tada T, Kumada T, Yoshida M, Aoki T, Nishimura T, Nakano C, Takata R, Yoh K, Ishii A, Takashima T, Sakai Y, Aizawa N, Nishikawa H, Ikeda N, Iwata Y, Enomoto H, Hirota S, Fujimoto J, Nishiguchi S.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol 巻: 30 ページ: 546-551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological findings that contribute to tissue stiffness in the spleen of liver cirrhosis patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo R, Kage M, Iijima H, Fujimoto J, Nishimura T, Aizawa N, Akiba J, Naito Y, Kusano H, Nakayama M, Mihara Y, Tanigawa M, Yano H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 48 ページ: 1000-1007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of attenuation correction on backscattering coefficient evaluation of lymphedema, (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakana Saito, Masaaki Omura, Shinsuke Akita, Kenji Yoshida, Tadashi Yamaguchi
  • 学会等名: The 41th Symposium on UltraSonic Electronics
  • 国際学会
• [学会発表] Backscattering Analysis for Characterization of lymphedema Dermis and Hypodermis (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakana Saito, Masaaki Omura, Shinsuke Akita, Kenji Yoshida, Tadashi Yamaguchi
  • 学会等名: IEEE International, Ultrasonics Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 肝脂肪の評価における超音波減衰法"Attenuation imaging"とMRI-PDFFとの比較・検討.(一般) (2020)
  • 著者名/発表者名: 多田 俊史, 中村 進一郎, 森井 和彦, 豊田 秀徳, 安田 諭, 飯島 尋子, 熊田 卓
  • 学会等名: 第93回学術集会 2020.11 WEB開催
• [学会発表] C型慢性肝炎SVR後のVFMAP scoreによる肝発癌予測と肝硬度の推移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 貴士, 榎本 平之, 飯島 尋子
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会 2020.11 大阪
• [学会発表] Clinically Significant Portal Hypertension C型肝硬変に対するDAA治療による肝硬度変化の意義.(一般) (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田 直人, 西川 浩樹, 岩田 恵典, 榎本 平之, 飯島 尋子
  • 学会等名: 第27回日本門脈圧亢進症学会総会 2020.10 WEB開催
• [学会発表] 食道胃静脈瘤の評価における超音波エラストグラフィーの有用性.(シンポジウム・ワークショップ パネル（その他）) (2020)
  • 著者名/発表者名: 會澤 信弘, 飯島 尋子, 西口 修平
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会 2020.8 大阪
• [学会発表] イメージング質量分析法を用いたメダカ消化器官の胆汁酸の網羅的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野島嵩文，辻 雄大，上野智弘，山口真一，中邨智之, 池川雅哉，森脇弘規，渡辺好章
  • 学会等名: 第25回 Hindgut Club Japanシンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] イメージング質量分析法を用いたメダカ胆汁酸の可視化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野島嵩文、辻 雄大、西野嘉晃、上野智弘、廣瀬まゆみ、 吉田憲司、中邨智之、秋山いわき、池川雅哉、渡辺好章
  • 学会等名: 第3回 京都生体質量分析研究会シンポジウム
• [学会発表] イメージング質量分析法を用いたメダカ胆汁酸の網羅的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野島嵩文，辻 雄大，上野智弘，山口真一，中邨智之, 池川雅哉，森脇弘規，渡辺好章
  • 学会等名: 第44回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] イメージング質量分析法を用いたメダカ胆汁酸の可視化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野島嵩文、辻 雄大、西野嘉晃、上野智弘、廣瀬まゆみ、 吉田憲司、中邨智之、秋山いわき、池川雅哉、渡辺好章
  • 学会等名: 京都生体質量分析研究会
• [学会発表] Measurement of temperature dependance of sound velocity in biological tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukako Tsujimoto, Daiki Mtsuda, Kiyoyuki Minamiguchi, Toshiro Tanaka, Toshiko Hirai, Iwaki Akiyama
  • 学会等名: Symposium on Ultrasonic Electronics
  • 国際学会
• [学会発表] Estimation of the thermo-physical property of biological tissues from temperature rise due to ultrasound exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukako Tsujimoto , Iwaki Akiyama
  • 学会等名: 176th Meeting Acoustical Society of America
  • 国際学会
• [学会発表] 高周波超音波の照射に伴う DNA 分子の二重鎖切断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田憲司，石原和也，秋山いわき，吉川研一，渡辺好章
  • 学会等名: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [学会発表] 超音波照射によるメダカ胚のプロテオーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池川雅哉，松本恵李那，吉田憲司，秋山いわき，廣瀬まゆみ，渡辺好章
  • 学会等名: 日本超音波医学会第91回学術集会
• [学会発表] Usefulness of Superb Micro Vascular Imaging in the Diagnosis of Focal NodularHyperplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nishimura1, Mariko Hashimoto, Chikage Nakano, Nobuhiro Aizawa, Naoto Ikeda, TomoyukiTakashima, Hiroki Nishikawa, Yoshinori Iwata, Hirayuki Enomoto, Jiro Fujimoto, Shuhei Nishiguchi Hiroko Iijima.
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [図書] 肝臓領域の超音波overview.これ一冊ですべてわかる消化器超音波検査.(35) (2020)
  • 著者名/発表者名: 飯島尋子 西村貴士
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [産業財産権] 超音波診断装置 (2018)
  • 発明者名: 秋山いわき
  • 権利者名: 学校法人同志社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-201075
  • 出願年月日: 2018