機能性食品成分-GPR30システムによる腸管免疫を介した血管機能改善機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K14414
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分38050:食品科学関連
• 研究機関: 東京農工大学
• 研究代表者: 北野 隆司 (大植隆司) 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 特任講師 (90791583)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 腸内細菌代謝物 / エクオール / GPR30 / 代謝性疾患 / 大豆イソフラボン / 臓器連関

研究成果の概要

本研究において、エストロゲンの新規細胞膜上受容体であるGPR30は食事誘導性肥満時の脂質代謝調節に関与することを見出した。その作用機序として、腸管からの脂質吸収の抑制に寄与する可能性が示唆された。なお、それらの機能発現に関しては、雌雄間で異なる様子が認められた。本研究成果は、GPR30が肥満症や糖尿病などの代謝性疾患の予防・改善に向けた新たな標的分子となり、効果的治療戦略の開発に大きく貢献できると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで肥満症や糖尿病などの代謝性疾患におけるエストロゲンの新規細胞膜上受容体GPR30の病態生理学意義は不明であったが、本研究にて、腸管のGPR30が脂質代謝調節に関与する可能性が明らかにされた。従来のエストロゲン受容体ERを介した脂質代謝改善作用に加え、本研究より明らかになったGPR30もまた、脂質異常症の新たな治療標的分子となり得る。これらの成果は、性ホルモンが代謝機能調節に関与することを示しており、今後、GPR30を標的とした新規治療薬創出だけでなく、大豆イソフラボンやエクオール等を含めた高機能性食品の開発を通じて、代謝性疾患の新たな予防・治療戦略の確立へと繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Ikuo、Ichimura Atsuhiko、Ohue-Kitano Ryuji、Igarashi Miki
  • 雑誌名: Physiological Reviews 巻: 100 号: 1 ページ: 171-210
  • DOI: 10.1152/physrev.00041.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary short-chain fatty acid intake improves the hepatic metabolic condition via FFAR3. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Masujima Y, Ushiroda C, Mizushima R, Taira S, Ohue-Kitano R, Kimura I.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16574-16574
  • DOI: 10.1038/s41598-019-53242-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 116 号: 47 ページ: 23813-23821
  • DOI: 10.1073/pnas.1912573116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propionic Acid Produced from 4-Hydroxy-3-methoxycinnamic Acid by Gut Microbiota Improves Host Metabolic Condition in Diet-Induced Obese Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohue-Kitano R, Taira S, Watanabe K, Masujima Y, Kuboshima T, Miyamoto J, Nishitani Y, Kawakami H, Kuwahara H, Kimura I.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 11 号: 5 ページ: 1036-1036
  • DOI: 10.3390/nu11051036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腸内細菌由来短鎖脂肪酸における宿主エネルギー代謝機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Ohue-Kitano R, Kimura I.
  • 雑誌名: Glycative Stress Research 巻: 6 号: 3 ページ: 181-191
  • DOI: 10.24659/gsr.6.3_181
  • NAID: 130007796046
  • ISSN: 2188-3602, 2188-3610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腸内細菌代謝産物と生体機能～循環器・代謝疾患の治療への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水秀憲、大植隆司、木村郁夫
  • 雑誌名: CARDIAC PRACTICE 巻: 29 ページ: 23-27
• [雑誌論文] Role of serum myostatin in the association between hyperinsulinemia and muscle atrophy in Japanese obese patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Masuda S, Yamakage H, Inoue T, Ohue-Kitano R, Yokota S, Kusakabe T, Wada H, Sanada K, Ishii K, Hasegawa K, Shimatsu A, Satoh-Asahara N.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 142 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.05.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 食物繊維由来腸内細菌代謝物、短鎖脂肪酸と宿主代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平さつき、渡辺啓太、大植隆司、木村郁夫
  • 雑誌名: ルミナコイド研究 巻: 22 ページ: 53-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロバイオティクス・プレバイオティクス臨床応用の現状 肥満、2型糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大植隆司、平さつき、木村郁夫
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 95 ページ: 51-56
• [雑誌論文] 短鎖脂肪酸の産生機序と生理機能調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大植隆司、平さつき、木村郁夫
  • 雑誌名: 食品機能性脂質の基礎と応用 巻: 1 ページ: 76-85
• [雑誌論文] Serum soluble TREM2 is a potential novel biomarker of cognitive impairment in Japanese non-obese patients with diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M.、Yamakage H.、Masuda S.、Inoue T.、Ohue-Kitano R.、Araki R.、Matoba Y.、Saito M.、Nagaoka T.、Yonezawa K.、Tanaka T.、Suzuki M.、Sawamura M.、Nishimura M.、Odori S.、Wada H.、Kotani K.、Kusakabe T.、Shimatsu A.、Hasegawa K.、Satoh-Asahara N.
  • 雑誌名: Diabetes & Metabolism 巻: ー 号: 1 ページ: 30470-30476
  • DOI: 10.1016/j.diabet.2017.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemokine (C-X-C motif) ligand 1 is a myokine induced by palmitate and is required for myogenesis in mouse satellite cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda S.、Tanaka M.、Inoue T.、Ohue-Kitano R.、Yamakage H.、Muranaka K.、Kusakabe T.、Shimatsu A.、Hasegawa K.、Satoh-Asahara N.
  • 雑誌名: Acta Physiologica 巻: 222 号: 3
  • DOI: 10.1111/apha.12975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gut microbiota and short-chain fatty acids under ketogenic conditions. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida A, Ohue R, Miyamoto J, Kimura I.
  • 学会等名: The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞膜上性ステロイドホルモン受容体mPRεを介した代謝機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺啓太、大植隆司、木村郁夫
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 細胞膜上性ステロイドホルモン受容体mPRεを介した代謝機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 啓太、劉 瑩、大植 隆司、木村 郁夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] 肥満症・代謝性疾患における食由来代謝物と脂肪酸受容体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北野（大植）隆司、後藤剛、高橋信之、浅原哲子、河田照雄、木村郁夫
  • 学会等名: 日本肥満学会第40回学術大会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデル動物において低炭水化物食とSGLT2阻害薬が体組成および糖脂質代謝に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、横田繁史、清水美佳、井上隆之、田中将志、北野隆司、山陰一、浅原哲子
  • 学会等名: 日本肥満学会第40回学術大会
• [学会発表] 抗炎症作用をもつ食事油脂由来腸内細菌代謝産物の代謝異常改善メカニズムの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池真優、北野（大植）隆司、勝間田（坪井）理恵、室田佳恵子、井上博文、後藤剛、河田照雄、岸野重信、木村郁夫、小川順、上原万里子、高橋信之
  • 学会等名: 日本肥満学会第40回学術大会
• [学会発表] ケトジェニック環境下におけるGPR43の機能的意義の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北野（大植）隆司、宮本潤基、五十嵐美樹、入江潤一郎、浅原哲子、伊藤裕、木村郁夫
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] ケトジェニック環境下における腸内細菌叢の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久保嶋徹、北野（大植）隆司、宮本潤基、五十嵐美樹、入江潤一郎、浅原哲子、伊藤裕、木村郁夫
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] ケトジェニック環境下におけるGPR43の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本潤基、北野（大植）隆司、五十嵐美樹、入江潤一郎、伊藤裕、木村郁夫
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 短鎖脂肪酸の宿主エネルギー代謝改善作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水秀憲、平さつき、北野（大植）隆司、木村郁夫
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 腸内環境と栄養シグナルによる宿主エネルギー代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本潤基、北野（大植） 隆司、五十嵐美樹、入江潤一郎、伊藤裕、木村郁夫
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデルマウスに対する低炭水化物食とSGLT2 阻害薬の糖・脂質代謝に及ぼす影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水美佳、日下部徹、横田繁史、井上隆之、田中将志、北野隆司、野村英生、村中一哉、山陰一、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Beneficial metabolic effects by dietary short-chain fatty acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Taira S, Shimizu H, Ohue R, Kimura I
  • 学会等名: APNNO 2018 BIENNIAL CONFERENCE
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞膜上性ステロイドホルモン受容体を介した代謝機能制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大植隆司
  • 学会等名: 生理学研究所2018年度研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 食由来成分を基質とした腸内細菌代謝物による宿主のエネルギー代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北野隆司
  • 学会等名: 第36回内分泌代謝学サマーセミナーYECシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 短鎖脂肪酸の直接摂取が代謝機能改善に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平さつき、清水秀憲、大植隆司、木村郁夫
  • 学会等名: 第36回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 日本人2型糖尿病におけるPICRUSt予測メタゲノム解析を用いた腸内細菌叢プロファイルと宿主の糖代謝との機能的連関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、北野隆司、井上亮、塚原隆充、田中将志、井上隆之、横田繁史、村中和哉、山陰一、日下部徹、長谷川浩二、島津章
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満患者における骨格筋由来液性因子・マイオスタチンを介した耐糖能悪化と骨格筋萎縮 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中将志、増田慎也、山陰一、井上隆之、北野隆司、横田繁史、村中和哉、日下部徹、和田啓道、真田樹義、石井好二郎、長谷川浩二、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満糖尿病モデル動物における低炭水化物食とSGLT2阻害薬が体組成および糖脂質代謝に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横田繁史、日下部徹、田中将志、井上隆之、北野隆司、村中和哉、山陰一、島津章、浅原哲子
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ω3系多価不飽和脂肪酸由来乳酸菌代謝物によるGPR40を介した抗炎症性M2型マクロファージの分化誘導と腸内環境制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 北野隆司、後藤剛、岸野重信、小川順、日下部徹、島津章、河田照雄、木村郁夫、浅原哲子
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] 肥満・糖尿病における新規認知症予知指標・TREM2の病態意義―国立病院機構多施設共同研究― (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅原哲子、田中将志、山陰一、井上隆之、北野隆司、村中和哉、荒木里香、的場ゆか、齋藤美穂、栗田征一郎、米澤一也、田中剛史、鈴木雅裕、澤村守夫、西村元伸、小鳥真司、日下部徹、島津章
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会