| 研究課題/領域番号 |
18K14623
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分43010:分子生物学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
遠藤 彬則 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (50796844)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | USP8 / ユビキチン / エンドソーム / 炎症シグナル / プロテオミクス / グルココルチコイド受容体 / クッシング病 |
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| 研究成果の概要 |
USP8は、既知のグルココルチコイド受容体制御機構である細胞質における複合体形成、核内移行、核内でのホモ二量体形成に影響は与えず、未知のメカニズムにより、グルココルチコイド受容体の活性を制御していることが示唆された。
予期せぬ発展として、機能不全エンドソームへのユビキチンの蓄積、エンドソームストレスが、二つの異なるユビキチン結合タンパク質、TAB2/3とp62を介して、それぞれ転写因子NF-kBとNrf2を活性化し、RANTESなど免疫関連因子の遺伝子発現を増加させることを明らかにした。今後、本研究により新たに提唱されたエンドソームストレスの生理的意義に迫りたい。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
グルココルチコイドは、受容体を介して生体の恒常性を維持する重要なステロイドホルモンである。グルココルチコイド制御機構の破綻は、USP8の遺伝子変異により引き起こされるクッシング病をはじめ、多くの疾患と密接に関わっているため、未知の分子機構を明らかにしていくことはこれらの疾患治療に繋がると期待される。
一方、USP8の機能阻害が引き起こすエンドソームへのユビキチンの蓄積、エンドソームストレスがグルココルチコイド受容体の標的遺伝子のみならず、多数の遺伝子の発現制御に関わっていることを見出した。今後、エンドソームストレスが個体に及ぼすや疾患との関わりを明らかにすることが期待される。
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