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脱ユビキチン化酵素USP8によるグルココルチコイド受容体活性化の新規制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 18K14623
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分43010:分子生物学関連
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

遠藤 彬則  公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (50796844)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードUSP8 / ユビキチン / エンドソーム / 炎症シグナル / プロテオミクス / グルココルチコイド受容体 / クッシング病
研究成果の概要

USP8は、既知のグルココルチコイド受容体制御機構である細胞質における複合体形成、核内移行、核内でのホモ二量体形成に影響は与えず、未知のメカニズムにより、グルココルチコイド受容体の活性を制御していることが示唆された。
予期せぬ発展として、機能不全エンドソームへのユビキチンの蓄積、エンドソームストレスが、二つの異なるユビキチン結合タンパク質、TAB2/3とp62を介して、それぞれ転写因子NF-kBとNrf2を活性化し、RANTESなど免疫関連因子の遺伝子発現を増加させることを明らかにした。今後、本研究により新たに提唱されたエンドソームストレスの生理的意義に迫りたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

グルココルチコイドは、受容体を介して生体の恒常性を維持する重要なステロイドホルモンである。グルココルチコイド制御機構の破綻は、USP8の遺伝子変異により引き起こされるクッシング病をはじめ、多くの疾患と密接に関わっているため、未知の分子機構を明らかにしていくことはこれらの疾患治療に繋がると期待される。
一方、USP8の機能阻害が引き起こすエンドソームへのユビキチンの蓄積、エンドソームストレスがグルココルチコイド受容体の標的遺伝子のみならず、多数の遺伝子の発現制御に関わっていることを見出した。今後、エンドソームストレスが個体に及ぼすや疾患との関わりを明らかにすることが期待される。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 学会発表 (3件) 備考 (1件)

  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8によるエンドソームストレス制御2019

    • 著者名/発表者名
      遠藤 彬則
    • 学会等名
      第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8によるエンドソームストレス制御2019

    • 著者名/発表者名
      遠藤 彬則
    • 学会等名
      第19回日本蛋白質科学会年会・第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP8によるエンドソーム機能性維持を介した新規細胞間シグナル伝達制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      遠藤 彬則
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [備考] 公益財団法人 東京都医学総合研究所 蛋白質代謝プロジェクト

    • URL

      http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2021-02-19  

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