個体脳神経回路におけるRhoA Rho-kinase細胞内シグナル伝達機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18K14816
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 黒田 啓介 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (80631431)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: シグナル伝達機構 / 神経科学 / Rho kinase / RhoA / 神経回路 / シナプス / 行動解析 / 細胞種特異的 / 細胞腫特異的 / 神経化学 / 細胞内情報伝達 / シグナル解析 / Rho-kinase / アデノ随伴ウイルス / 側坐核

研究成果の概要

Rhoファミリー低分子量G蛋白質RhoAおよびその下流分子であるRho-kinaseシグナルについて脳神経細胞内での細胞内シグナル伝達を解析した。RhoAの活性化因子GEFや不活性化因子GAPが神経活動依存的にリン酸化状態が変化していることを確認した。RhoAおよびRho-kinaseの活性を制御するAAVを注入したマウスや、Rho-kinase(Rock1, Rock2)のダブルコンディショナルノックアウトマウスにおいてシナプス形態や行動の変化を確認した。これらから神経細胞はRhoA、Rho-kinaseシグナルを介してシナプス形態や行動を制御していると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では細胞種特異的にCreを発現するトランスジェニック（Tg）マウスやアデノ随伴ウイルス（AAV）を組み合わせ、特にRhoファミリー低分子量G蛋白質RhoAおよびその下流分子であるRho-kinaseシグナルについて個体内での細胞内シグナル伝達を解析し、その生理機能を明らかにした。研究代表者の参加する研究グループでは、ARHGAP10というRhoAのGAPが新たな統合失調症リスク遺伝子であること、Rhoシグナルが統合失調症治療の有望な創薬ターゲットであることを報告している。これらの成果から、精神疾患の病態解明や新たな治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Striatal TRPV1 activation by acetaminophen ameliorates dopamine D2 receptor antagonists-induced orofacial dyskinesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Koki、Nagashima Takuya、Asaoka Nozomi、Yamamoto Hiroki、Toda Chihiro、Kayanuma Gen、Siswanto Soni、Funahashi Yasuhiro、Kuroda Keisuke、Kaibuchi Kozo、Mori Yasuo、Nagayasu Kazuki、Shirakawa Hisashi、Kaneko Shuji
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: in press 号: 10 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.145632
  • NAID: 120007038817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARHGAP10, which encodes Rho GTPase-activating protein 10, is a novel gene for schizophrenia risk (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama,... Emiko Shishido,... Daisuke Mori, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Translational psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41398-020-00917-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumbal D2R-medium spiny neurons regulate aversive behaviors through PKA-Rap1 pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin, Y-H., Yamahashi, Y., Kuroda, K., Faruk M. O., Zhang, X., Yamada, K., Yamanaka, A., Nagai, T., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Neurocham. Int. 巻: 143 ページ: 104935-104935
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104935
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of Npas4 by MAPK Regulates Reward-Related Gene Expression and Behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Yasuhiro、Ariza Anthony、Emi Ryosuke、Xu Yifan、Shan Wei、Suzuki Ko、Kozawa Sachi、Ahammad Rijwan Uddin、Wu Mengya、Takano Tetsuya、Yura Yoshimitsu、Kuroda Keisuke、Nagai Taku、Amano Mutsuki、Yamada Kiyofumi、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 10 ページ: 3235-3252.e9
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.116
  • NAID: 130007812598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 122 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Genes Brain Behav 巻: 印刷中 号: 8
  • DOI: 10.1111/gbb.12478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Bin Saifullah Md. Ali、Nagai Taku、Kuroda Keisuke、Wulaer Bolati、Nabeshima Toshitaka、Kaibuchi Kozo、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14413-14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of kinase-oriented phospho-signalling pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano Mutsuki、Nishioka Tomoki、Tsuboi Daisuke、Kuroda Keisuke、Funahashi Yasuhiro、Yamahashi Yukie、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 301-307
  • DOI: 10.1093/jb/mvy115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KANPHOS (Kinase-Associated Phospho-Signaling) Platform - A comprehensive database for kinase-associated neural phosphorylation signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Junichiro Yoshimoto, Takayuki Kannon, Tomoki Nishioka, Shiro Usui, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第92回薬理学会年会
• [学会発表] Suppressed dopamine release caused by aversive stimulus activates PKA-Rap1 signaling in accumbal D2R-medium spiny neuron (2019)
  • 著者名/発表者名: You-Hsin Lin, Taku Nagai, Yukie Yamahashi, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] KANPHOS (Kinase-Associated Phospho-Signaling) Platform - A comprehensive database for kinase-associated neural phosphorylation signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kuroda, Mutsuki Amano, Junichiro Yoshimoto, Taku Nagai, Takayuki Kannon, Tomoki Nishioka, Shiro Usui, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Xinjian Zhang, Taku Nagai, Ahammad Rijwan Uddin, Keisuke Kuroda, Takashi Nakano, Junichiro Yoshimoto, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ryosuke Emi, Yifan Xu, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] Dopamine and adenosine signaling pathways are analyzed in striatal medium spiny neurons using kinase-associated neural phospho-signaling (KANPHOS) database (2019)
  • 著者名/発表者名: Xinjian Zhang, Taku Nagai, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: Neuroscience2019
  • 国際学会
• [学会発表] What kind of intracellular signals are controlled by the antipsychotics in the brain? (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kuroda
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
  • 招待講演