運動誘発性徐脈の原因分子の探索：心臓ペースメーカー組織における酸化ストレスの影響

• 研究課題/領域番号: 18K15017
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48020:生理学関連
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 中尾 周 立命館大学, 生命科学部, 助教 (30646956)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 心臓 / 不整脈 / 心臓刺激伝導系 / 分子生物学 / 生理学 / 酸化ストレス / 運動 / 代謝 / 刺激伝導系 / 細胞内シグナル伝達系

研究成果の概要

アスリートに好発する徐脈（心拍低下）の分子機構として、有酸素運動で過剰になる酸化ストレスが関与するのではないかと予想し、安静時心拍数の低下を示す運動モデルマウスを使って心臓ペースメーカ組織・洞房結節においてすべての遺伝子の発現量を調べた結果、心拍制御関連遺伝子群に影響があった一方で、酸化ストレス関連遺伝子群の変動は顕著でなかった。なお、抗酸化薬投与による運動誘発性徐脈の改善効果は部分的であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

有酸素運動によって過剰に増加する酸化ストレスが運動誘発性不整脈に関与していることを示唆する傍証は得られていないが、遺伝子発現の網羅的解析によって予想外の遺伝子群の変動が認められた。今後、従来より関連付けられている「運動と酸化ストレス」だけでなく、本研究から得られた新たな視点からメカニズム解明を目指すことで、不整脈全般に関わる新規病態因子の発見につながっていくことを期待する。

研究成果

• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] University of Liverpool(英国)
• [国際共同研究] University of Montpellier(フランス)
• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [国際共同研究] Universite de Montpellier(フランス)
• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] Universite de Montpellier(フランス)
• [雑誌論文] 猫の第3度房室ブロック症例にみられた房室伝導系病変 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木崇文、中尾周、木村勇介、平川篤、町田登
  • 雑誌名: 日本獣医師会雑誌 巻: 73 号: 6 ページ: 315-320
  • DOI: 10.12935/jvma.73.315
  • NAID: 130007878408
  • ISSN: 0446-6454, 2186-0211
  • 年月日: 2020-06-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silencing miR-370-3p rescues funny current and sinus node function in heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanni J, D'Souza A, Wang Y, Li N, Hansen BJ, Zakharkin SO, Smith M, Hayward C, Whitson BA, Mohler PJ, Janssen PML, Zeef L, Choudhury M, Zi M, Cai X, Logantha SJRJ, Nakao S, Atkinson A, Petkova M, Doris U, Ariyaratnam J, Cartwright EJ, Griffiths-Jones S, Hart G, Fedrov VV, Oceandy D, Dobrzynski H, Boyett MR
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 11279-11279
  • DOI: 10.1038/s41598-020-67790-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 洞房結節におけるインパルス生成の分子基盤と臨床． (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾周、宮﨑聖也、水口幹公、柳澤和輝、川村晃久
  • 雑誌名: 動物の循環器 巻: 53 ページ: 53-63
  • NAID: 130008076285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 運動誘発性不整脈のメカニズム． (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾 周、川村晃久
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 35 ページ: 753-757
• [雑誌論文] Applications of induced pluripotent stem cells in disease modelling and drug development for heart diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Ihara D, Hasegawa K, Kawamura T
  • 雑誌名: Eur Cardiol Rev 巻: 15
  • DOI: 10.15420/ecr.2019.03
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chimeric G-CSF receptor-mediated STAT3 activation contributes to efficient induction of cardiomyocytes from mouse induced pluripotent stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto T, Sogo T, Ueyama T, Nakao S, Harada Y, Ihara D, Akagi Y, Kida YS, Hasegawa K, Nagamune T, Kawahara M, Kawamura T.
  • 雑誌名: Biotechnol J 巻: - 号: 2 ページ: 1900052-1900052
  • DOI: 10.1002/biot.201900052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging roles of neuronal Ca2+ sensor-1 in cardiac and neuronal tissues: a mini review (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura TY., Nakao S, Wakabayashi S
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 12 ページ: 56-56
  • DOI: 10.3389/fnmol.2019.00056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cardiac adaptation to exercise: adverse effects of excessive physical training and its molecular basis. Session3. Regeneration, development and remodeling of the heart. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakao S
  • 学会等名: ISCMF 2021 Virtual Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gene expression profiling of the sinoatrial node in mice: the effect of endurance exercise. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Mizuguchi M, Ishida T, Ueyama T, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Transcriptome analysis of the sinoatrial node in mice with exercise-induced bradycardia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Mizuguchi M, Ishida T, Hasegawa K, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] シンポジウム「心臓刺激伝導系の基礎と病的変化」：心臓ポンプ運動を司る心臓刺激伝導系の役割：インパルス生成・伝播の分子基盤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中尾 周
  • 学会等名: 第111回日本獣医循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] P3826 Gene therapy for cardiac conduction system dysfunction in heart failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Stuart L, Oh IY, Wang Y, Nakao S, Starborg T, Yanni-Gerges J, Kitmitto A, Dobrzynski H, Cartwright EJ, Oceandy D, Boyett MR
  • 学会等名: ESC Congress 2019 (World Congress of Cardiology)
  • 国際学会
• [学会発表] 心臓刺激伝導系および右心房筋における持久運動による遺伝子発現パターンの変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮崎聖也、呉自飛、水口幹公、吉澤琢雄、徳永千尋、井原大、原田恭弘、長谷川浩二、植山萌恵、十河孝浩、中尾周、川村晃久
  • 学会等名: 第4回J-ISCP年次学術集会
• [学会発表] 抗がん剤ドキソルビシンの心毒性：マウス心臓刺激伝導系への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口幹公、宮﨑聖也、吉澤琢雄、呉 自飛、赤間友美、井原 大、植山萌恵、十河孝浩、中尾 周、川村晃久
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Disease-specific induced-pluripotent stem cells in pathophysiological analysis and drug development for heart diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Nakao S, Ihara D, Ueyama T, Hasegawa K, Kawamura T
  • 学会等名: 16th CVCT Forum
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of exercise-induced bradyarrhythmias: from pathogenesis to regeneration of cardiac pacemaker cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao S
  • 学会等名: Cutting-Edge Biological Science and Technology Encounter 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pacemaking ion channel remodelling underlies chronic exercise-induced atrioventricular block (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, D’Souza A, Mesirca P, Trussell T, Zi M, Logantha SJRJ, Cartwright E, Mangoni ME, Dobrzynski H, Boyett MR
  • 学会等名: 9th FAOPS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of mitochondrial respiration, energy metabolism, and obesity by neuronal Ca2+-sensor-1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Nishitani TY, Nakao S, Wakabayashi S
  • 学会等名: 9th FAOPS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 3D ultrastructure of the "arrhythmogenic" Purkinje fiber-ventricular junction in rabbit hearts (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao S, Oh I-Y, Stuart L, Sitpura H, Yanni J, Logantha SJSR, Cai X, Dobrzynski H, Starborg T, Kitmitto A, Boyett MR
  • 学会等名: 23rd International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Role of aerobic metabolism in direct reprogramming to neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Akagi Y, Harada Y, Ueyama T, Ihara D, Torii S, Nakagawa S, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 23rd International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] The role of p53 localized in cytodol and mitochondria during reprogramming to iPS cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akama T, Tenghattakorn A, Yamasaki M, Harada Y, Ihara D, Ueyama T, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 23rd International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] Transcription-independent functions of local p53: a possible target to improve cardiac cell therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tenghattakorn A, Akama T, Yamasaki M, Harada Y, Ihara D, Ueyama T, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 23rd International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] miR17-92 cluster promotes efficiency of direct reprogramming to induced cardiomyocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueyama T, Ihara D, Harada Y, Akagi Y, Arima D, Nakagawa S, Sogo T, Nakao S, Kawamura T
  • 学会等名: 23rd International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会
• [学会発表] 硬骨魚類における心臓刺激伝導系の立体組織構造 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中尾 周，Jeziorska M，Boyett MR
  • 学会等名: 第108回日本獣医循環器学会
• [学会発表] Why do athletes have heart block? (2018)
  • 著者名/発表者名: D’Souza A, Trussell T, Nakao S, Mesirca P, Zi M, Logantha SJRJ, Li J, Wang Y, Jespersen T, Bulh R, Cartwright EJ, Mangoni ME, Boyett MR, Dobrzynski H
  • 学会等名: Europhysiology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] iPS細胞へのリプログラミングにおける細胞質およびミトコンドリアに局在するp53の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤間 友美、山崎 基春、植山 萌恵、井原 大、原田 恭弘、鳥居 昇平、中川 沙恵、赤木 祐香、十河 孝浩、中尾 周、川村 晃久
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ダイレクトリプログラミング過程における好気性代謝と細胞老化の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤木 祐香、原田 恭弘、植山 萌恵、井原 大、中川 沙恵、山崎 基春、有馬 大貴、石田 智明、徳永 千尋、十河 孝浩、中尾 周、川村 晃久
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [備考] 立命館大学 研究者学術情報データベース
  • URL: https://research-db.ritsumei.ac.jp/rithp/k03/resid/S001494
• [備考] ORCID (Connecting Research and Researchers)
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [備考] 立命館大学 研究者学術情報データベース
  • URL: http://research-db.ritsumei.ac.jp/Profiles/134/0013394/profile.html
• [備考] ORCiD
  • URL: https://orcid.org/0000-0001-8990-1179
• [備考] KAKEN 科学研究費助成事業データベース
  • URL: https://nrid.nii.ac.jp/ja/nrid/1000030646956/