非アルコール性脂肪肝炎NASHの病態解明～腸粘膜バリア機能からのアプローチ～

• 研究課題/領域番号: 18K15029
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 臼田 春樹 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (30707667)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 腸粘膜バリア / 非アルコール性脂肪肝炎 / leaky gut syndrome / 腸内細菌 / NASH / microbiome / メタボリックシンドローム / 診断薬 / 疾病予知予防

研究成果の概要

本検討では食餌誘発性のマウス非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルを用いて、腸粘膜バリアがNASHの病態形成にどのようにかかわるかを検討した. NASHの病態形成の早期の段階で腸粘膜バリア機能は低下し、その状態はNASHが生じるまで継続した.また、腸粘膜バリアの低下と血中の肝障害マーカーとの間には強い相関関係が認められた. また、給餌3ヵ月後には肝障害が進行し、その状態には腸粘膜バリアの低下との因果関係が認めらた. さらに、NASHと腸粘膜バリアの両方に腸内細菌叢との密接な関連が認められた. これらの検討結果はNASHの病態形成には腸粘膜バリアが大きく関与することを示唆している.

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は昨今関心の高い腸の健康状態が、生活習慣によって誘発される疾患のひとつであるNASHの発症や悪化に影響することを示したものである. この成果をもとに腸粘膜バリアの慢性的な低下であるleaky gut syndromeと全身疾患との関連についてさらなる研究を進める意義が増し、将来的には腸の健康状態の回復や維持を行うことで全身疾患を治療・予防するという方法につながっていくという展望がありうると考えられる.

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of lubiprostone in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Imajo K, Kobayashi T, Ozaki A, Iwaki M, Honda Y, Kato T, Ogawa Y, Tomeno W, Kato S, Higurashi T, Yoneda M, Kirikoshi H, Kubota K, Taguri M, Yamanaka T, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of PERIOdontal treatment versus usual care for Nonalcoholic liver disease: protocol of the PERION multicenter, two-arm, open-label, randomized trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Yohei、Kessoku Takaomi、Shimizu Tomoko、Kobayashi Takashi、Kurihashi Takeo、Sato Satsuki、Kuraji Syotaro、Aoyama Norio、Iwasaki Tomoyuki、Takashiba Shogo、Hamada Nobushiro、Kodama Toshiro、Tamura Toshiyuki、Ino Satoshi、Higurashi Takuma、Taguri Masataka、Yamanaka Takeharu、Yoneda Masato、Minabe Masato
  • 雑誌名: Trials 巻: 21 号: 1 ページ: 291-291
  • DOI: 10.1186/s13063-020-4201-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Up-Regulated MicroRNA-27b Promotes Adipocyte Differentiation via Induction of Acyl-CoA Thioesterase 2 Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Yuka、Yamashiro Takashi、Kessoku Takaomi、Jahan Israt、Usuda Haruki、Tanaka Tetsuya、Okamoto Takayuki、Nakajima Atsushi、Wada Koichiro
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2019 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2019/2916243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of cholestyramine on mice model of nonalcoholic steatohepatitis with increased gut permeability. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Iwaki M, Ozaki A, Imajo K, Honda Y, Higurashi T, Ogawa Y, Yoneda M, Usuda H, Wada K, Oikawa Y, Tanaka Y, Nakajima S, Saito S, Nakajima A
  • 学会等名: Annual Meeting of the Amereican Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] 腸粘膜バリア機能の破綻を診断しうる新規診断薬の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 臼田春樹、新林友美、Kazi Helal Hossain、Israt Jahan、田中 徹也 岡本 貴行、和田 孝一郎
  • 学会等名: 第135回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] Efficacy, safety, and tolerability of lubiprostone for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: The lubiprostone, doubleblind, randomized, placebo-controlled, phase II study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Imajo K, Ogawa Y, Kobayashi T, Honda Y, Kato T, Tomeno W, Kato S, Higurashi T, Yoneda M, Kirikoshi H, Kubota K, Taguri M, Yamanaka T, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 学会等名: International liver congress
  • 国際学会
• [学会発表] Increased levels of bile acid in feces plays an important role in pathophysiology of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Kobayashi T, Imajo K, Honda Y, Ogawa Y, Higurashi T, Kato S, Yoneda M, Oikawa Y, Tanaka Y, Nakajima S, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A
  • 学会等名: International liver congress
• [学会発表] Functional role of nonalcoholic fatty liver disease associated microRNAs in adipocyte differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jahan, I., Okamoto, T., Usuda, H., Tanaka, T. and Wada, K.
  • 学会等名: 第3回黒潮カンファレンス
• [学会発表] Leakygut syndrome の病態解明を目的とした腸粘膜の低下を呈する動物 モデルの作製と新規診断法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 臼田春樹、新林友美、Kaji Hossain Helal、Israt Jahan、田中徹也、岡本貴行、三島 義之、石原俊治、和田孝一郎
  • 学会等名: 第3回黒潮カンファレンス
• [学会発表] NAFLDと腸内細菌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 結束貴臣、小林貴、本多靖、小川祐二 、今城健人、米田正人、斉藤聡、臼田春樹、和田孝一郎、中島淳
  • 学会等名: 第3回黒潮カンファレンス
• [学会発表] Novel method for evaluating leaky gut syndrome induced by NSAIDs/PPI and ischemia with health food-derived reagents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Usuda H., Niibayashi T., Tanaka T., Okamoto T. and Wada K.
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, 2018
  • 国際学会
• [備考] 第3回黒潮カンファレンス
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/gakkai/kuroshio3rd/
• [備考] 島根大学医学部薬理学講座
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/pharmacology/index.html