がん悪液質における中枢性プリン代謝変化を標的とした新規治療法開発の基盤構築

• 研究課題/領域番号: 18K15037
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 (2019); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2018)
• 研究代表者: 宇津 美秋 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構, 生物機能利用研究部門, 研究員 (20802896)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: がん悪液質 / プリンヌクレオチド代謝 / アストロサイト / 炎症 / コラーゲンビトリゲル膜 / グリア / プリン代謝 / 薬物治療

研究成果の概要

＜1年目の研究成果＞ヒト胃がん細胞株85As2をBALB/cAJcl-nu/nu nudeマウスの皮下に移植することでがん悪液質モデルを作製し、体重や摂餌量の減少といった悪液質症状を呈し始める85As2移植2週間後の中枢性変化を解析した。モデルマウスの前脳ではプリンヌクレオチド代謝およびアストロサイトマーカーの発現が亢進していた。
＜2年目の研究成果＞コラーゲンビトリゲル膜を培養担体とし、アストロサイトと脳微小血管内皮細胞から成る血液脳関門モデルを作製した。本モデルは炎症誘発物質に対し優れた反応性を示したことから、がん悪液質におけるアストロサイトの役割を解明する上で有用であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、未だに有効な治療法の確立されていないがん悪液質において、中枢神経系のプリンヌクレオチド代謝やアストロサイトの活性制御が新規治療法となり得ることを明らかにした。また、本研究において新たに構築した血液脳関門モデルはがん悪液質の迅速なスクリーニングを可能とすることが期待される。以上より、本研究はがん緩和医療の発展に貢献し得ると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The Japanese herbal medicine Hangeshashinto enhances oral keratinocyte migration to facilitate healing of chemotherapy-induced oral ulcerative mucositis. (2020)
  • 著者名/発表者名: 103.Miyano, K., Eto, M., Hitomi, S., Matsumoto, T., Hasegawa, S., Hirano, A., Nagabuchi, K., Asai, N., Uzu, M., Nonaka, M., Omiya, Y., Kaneko, A., Ono, K., Fujii, H., Higami, Y., Kono, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 625-625
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57192-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel strategy for treatment of cancer cachexia targeting xanthine oxidase in the brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzu Miaki、Nonaka Miki、Miyano Kanako、Sato Hiromi、Kurebayashi Nagomi、Yanagihara Kazuyoshi、Sakurai Takashi、Hisaka Akihiro、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 1 ページ: 109-112
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein-over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKey?, and receptor internalization analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe Sei、Miyano Kanako、Fujii Yuriko、Ohshima Kaori、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Matsuoka Yoshikazu、Sato Tetsufumi、Uezono Yasuhito、Morimatsu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 2 ページ: 171-177
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trichostatin A modulates cellular metabolism in renal cell carcinoma to enhance sunitinib sensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromi、Uzu Miaki、Kashiba Tatsuro、Fujiwara Takuya、Hatakeyama Hiroto、Ueno Koichi、Hisaka Akihiro
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 847 ページ: 143-157
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.01.040
• [雑誌論文] Conflicting Roles of Connexin43 in Tumor Invasion and Growth in the Central Nervous System. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Sin WC, Shimizu A, Sato H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 4 ページ: 1159-1173
  • DOI: 10.3390/ijms19041159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of synaptic inputs in magnocellular neurones in a rat model of cancer cachexia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Minami Kouichiro、Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Kashiwase Yohei、Yanagihara Kazuyoshi、Ueta Yoichi、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 30 号: 9
  • DOI: 10.1111/jne.12630
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifunctional Actions of Ninjinyoeito, a Japanese Kampo Medicine: Accumulated Scientific Evidence Based on Experiments With Cells and Animal Models, and Clinical Studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Ohshima Kaori、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 5 ページ: 93-93
  • DOI: 10.3389/fnut.2018.00093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukemia inhibitory factor via the Toll-like receptor 5 signaling pathway involves aggravation of cachexia induced by human gastric cancer-derived 85As2 cells in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Terawaki Kiyoshi、Kashiwase Yohei、Uzu Miaki、Nonaka Miki、Sawada Yumi、Miyano Kanako、Higami Yoshikazu、Yanagihara Kazuyoshi、Yamamoto Masahiro、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 78 ページ: 34748-34764
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of tissue-specific histamine-responsive vascular endothelial models using a collagen vitrigel membrane (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] コラーゲンビトリゲル膜を利用したヒト血液脳関門培養モデルの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] コラーゲンビトリゲル膜チャンバー内で培養したヒト血管内皮細胞のバリア機能の解析：炎症血管内皮モデルの開発を目指して (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 日本組織培養学会第92回大会
• [学会発表] コラーゲンビトリゲル膜を利用したヒスタミン応答性血管内皮モデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2019
• [学会発表] 炎症誘発物質による血管透過性変化の予測に有用な「コラーゲンビトリゲル膜上に構築した血管内皮培養モデル」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会第32回大会
• [学会発表] Development of tissue-specific vascular endothelial models using a collagen vitrigel membrane and their histamine responsiveness (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会つくば
• [学会発表] Voluntary wheel running may improve cardiac dysfunction in experimental mouse model of cancer-induced cachexia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Nonaka M, Kakigi R, Uzu M, Kurebayashi N, Murayama T, Terawaki K, Sakurai T, Uezono Y.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] A novel strategy for treatment of cancer cachexia targeting the altered purine metabolism in the brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Nonaka M, Miyano K, Sato H, Kurebayashi N, Murayama T, Sakurai T, Hisaka A, Uezono Y.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 各種医療麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割～μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織, 宮野加奈子, 石橋尚人, 大道容子, 藤井百合子, 真鍋星, 宇津美秋, 野中美希, 宮野加奈子, 藤井秀明, 吉澤一巳, 上園保仁.
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 漢方薬半夏瀉心湯が抗がん剤のがん細胞増殖抑制作用に及ぼす影響の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永淵かおり, 平野絢音, 江藤萌子, 宮野加奈子, 大宮雄司, 宇津美秋, 野中美希, 樋上賀一, 藤井秀明, 上園保仁.
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] Therapeutic effects of ghrelin and des-acyl ghrelin on anthracycline doxorubicin-induced cardiac toxicity (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Kurebayashi N, Murayama T, Sugihara M, Hosoda H, Kishida S, Uzu M, Kangawa K, Sakurai T, Uezono Y.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Novel strategy for treatment of cancer cachexia based on metabolic alteration in central nervous system in a mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Nonaka M, Miyano K, Sato H, Kurebayashi N, Murayama T, Sakurai T, Hisaka A, Uezono Y.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing μORs using the CellKey and GloSensor cAMP assay systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe S, Miyano K, Ogino T, Oshima K, Uzu M, Nonaka M, Matsuoka Y, Sato T, Morimatsu H, Uezono Y.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Communication between astrocyte and metastasized cancer cell focused on changes of cellular metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Shimizu A, Uzu M, Ueno K, Hisaka A.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] 中枢性プリン代謝変化を標的とした新規がん悪液質治療薬開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宇津美秋, 野中美希, 宮野加奈子, 佐藤洋美, 呉林なごみ, 村山尚, 櫻井隆, 樋坂章博, 上園保仁.
  • 学会等名: 第4回 次世代を担う若手のためのレギュラトリーサイエンスフォーラム
• [学会発表] A novel strategy for treatment of cancer cachexia targeting for alteration of the purine metabolism in the brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Uzu M, Nonaka M, Miyano K, Sato H, Uezono Y.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Human stomach cancer cell line 85As2 induced cancer cachexia associated with cardiac dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Uzu M, Terawaki K, Miyano K, Uezono Y.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [産業財産権] 血液組織関門インビトロモデル、及び薬物の血液組織関門移行性 評価方法 (2019)
  • 発明者名: 竹澤俊明、宇津美秋
  • 権利者名: 農業・食品産業技術総合研究機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-190832
  • 出願年月日: 2019