| 研究課題/領域番号 |
18K15070
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
藤原 めぐみ 日本医科大学, 医学部, 助教 (30648605)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ATP / 変性蛋白質 / ATP不足 / アミロイドβ / プロテアソーム系 / ヒポキサンチン / サルベージ経路 / Denovo抑制 / アルツハイマー病 / XOR阻害剤 / ATP再合成 / XOR / DO変換 / 血管内皮 / D/O変換 / HUVEC / 局在 / HEK293 / C末端領域 / 虚血再灌流障害 |
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| 研究成果の概要 |
当初HUVECにおけるGFP-fusionXOR発現自体が細胞致死的であり、C末端領域の局在検討が困難であったため、XOR阻害剤の組織保護効果の機序について検討を行った。その結果、サルベージ経路の基質となるヒポキサンチン添加に伴うATP合成の活性化が急性的なエネルギー低下の病態において細胞保護効果をもつことが明らかとなった。さらに、慢性的な細胞内ATPの低下を病態とするアルツハイマー病やダウン症におけるエネルギー代謝動態を検証するため、GFP融合アミロイドβの発現系と凝集形成およびその定量法を確立した。また、DSマウスの海馬領域における変性ニューロンの増加を確認した。今後は投薬効果を検証する。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、急性的なATP不足の病態として放射線性皮膚炎を対象とし、サルベージ経路の活性化によるATPの増強が病態抑制に効果的であることを証明した。さらに慢性的にATPが低下する病態の例としてアルツハイマー(AD)およびダウン症がある。AD患者数は2025年には700万人に達する予想がされる一方で、治療法はまだない。一方、ダウン症では若年性AD発症が60%と高く、早いと 20代で脳内に病変が認められる。DSでは全身および神経系のATPの低下が知られており、我々は若年性ADの病因が慢性的なATP不足にあると考えている。こういった慢性的なATP不足に対する新たな戦略の確立はADの発症予防に繋がる。
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