T細胞分化におけるDNA脱メチル化酵素TETの機能解明

• 研究課題/領域番号: 18K15198
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 中司 寛子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (90749334)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: DNAメチル化 / 制御性T細胞 / エピジェネティクス / 自己免疫疾患 / TET / Tfh細胞 / 腸内細菌 / Th17細胞 / T細胞分化

研究成果の概要

エピジェネティック修飾のひとつであるDNAメチル化は遺伝子発現の抑制やゲノム安定性の維持に必須の役割を果たし、個体の発生、細胞の分化やがん化に重要な役割を果たしている。本研究では、DNA脱メチル化酵素であるTetの欠損マウスを用い、T細胞増殖/分化における機能を解析した。Tetは末梢でのTreg/Th17/Tfh細胞分化を制御することが明らかとなり、さらにTregにおいてはFoxp3プロモーターの上流領域をターゲットとして安定化に寄与することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでヘルパーT細胞の分化機構に関しては急速に研究が進み、転写ネットワークによるヘルパーT細胞の分化機構については非常に多くの報告がなされているが、エピジェネティックな制御による可塑性、安定性についての研究は端緒についたばかりである。本研究ではDNA脱メチル化酵素TETがヘルパーT細胞分化の安定性と可塑性に関与することを明らかとしたが、今後さらに詳細な制御機構が解明されれば、免疫疾患、炎症性疾患やがんの新規治療法確立への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Minako、Komai Kyoko、Mise-Omata Setsuko、Iizuka-Koga Mana、Noguchi Yoshiko、Kondo Taisuke、Sakai Ryota、Matsuo Kazuhiko、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu、Nakatsukasa Hiroko、Chikuma Shunsuke、Shichita Takashi、Yoshimura Akihiko
  • 雑誌名: Nature 巻: 565 号: 7738 ページ: 246-250
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0824-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-6, IL-17 and Stat3 are required for auto-inflammatory syndrome development in mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Kanagawa H, Sato Y, Kobayashi T, Nakatsukasa H, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Yoshimura A, Iwakura Y, Takeuchi T, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 15783-15783
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34173-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of Th1 cells into regulatory T cells through rewiring of the metabolic status. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamori M, Nakatsukasa H, Ito M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 30 号: 8 ページ: 357-373
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Nakatsukasa H, Omata-Mise S, Yoshimura A
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: Epub 号: 11 ページ: 3027-3040
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-3102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] T細胞分化におけるDNA脱メチル化酵素Tetの機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中司寛子、吉村昭彦
  • 学会等名: 大阪大学第13回若手研究フォーラム
• [学会発表] Gut microbiota mediate T cell senescence in Tet-deficient T cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中司寛子、吉村昭彦
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tet2 and Tet3 regulate helper T cell differentiation in the periphery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nakatsukasa, Akihiko Yoshimura
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] T細胞分化におけるDNA脱メチル化酵素Tetの機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中司寛子、吉村昭彦
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会