HER2遺伝子変異陽性肺癌の分子生物学的特性とリキッドバイオプシーに関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K15214
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩間 映二 九州大学, 大学病院, 助教 (40567343)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: HER2 / 抗体薬物複合体 / リキッドバイオプシー / HER2遺伝子変異 / ダイマー / 分子標的治療薬 / 遺伝子変異 / ダイマー形成

研究成果の概要

EGFR遺伝子変異陽性細胞株においてはHER2の発現が少なくても抗体薬物複合体であるトラスツズマブ・エムタンシン（T-DM1）の効果が強い傾向にあった。HER2-HER2ホモダイマーは細胞表面上に、HER2-EGFR, HER2-HER3ヘテロダイマーは細胞内に局在しており、HER2-EGFRヘテロダイマーを介したHER2の内在化、T-DM1の治療効果が考えられた。EGFR遺伝子変異陽性症例における血漿中のEGFR遺伝子変異の存在や消失、アレル数の増加の有無はEGFR-TKI治療の効果予測因子であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果、HER2を標的とした分子標的治療薬がHER2高発現の腫瘍以外にも効果を有することが明らかとなり、更なる研究によって治療選択肢の拡大につながる可能性がある。現在、新規研究として「EGFR遺伝子変異陽性肺癌における抗体薬物複合体の作用機序に関する研究」を推進中である。2021年3月ゲノム医療の一環として次世代シークエンサーを用いたリキッドバイオプシー検査が承認され、今後リキッドバイオプシーが日常臨床で使用されるようになる。このような背景において、本研究で示した分子標的治療薬の予後予測におけるリキッドバイオプシーの有用性は重要な意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Longitudinal monitoring of somatic genetic alterations in circulating cell-free DNA during treatment with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwama E, Sakai K, Hidaka N, Inoue K, Fujii A, Nakagaki N, Ota K, Toyozawa R, Azuma K, Nakatomi K, Harada T, Hisasue J, Sakata S, Shimose T, Kishimoto J, Nakanishi Y, Nishio K, Okamoto I.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 126(1) 号: 1 ページ: 219-227
  • DOI: 10.1002/cncr.32481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heregulin expression and its clinical implication for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yonesaka K, Iwama E, Hayashi H, Suzuki S, Kato R, Watanabe S, Takahama T, Tanizaki J, Tanaka K, Takeda M, Sakai K, Azuma K, Chiba Y, Atagi S, Nishio K, Okamoto I, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ rｅｐｏｒｔｓ 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19501-19501
  • DOI: 10.1038/s41598-019-55939-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic Profiling of Non‐Small Cell Lung Cancer at Development of Resistance to First‐ or Second‐Generation EGFR‐TKIs by CAPP‐Seq Analysis of Circulating Tumor DNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Kohei、Sakai Kazuko、Takeshita Masafumi、Harada Daijiro、Azuma Koichi、Ota Keiichi、Akamatsu Hiroaki、Goto Koichi、Horiike Atsushi、Kurata Takayasu、Nakagaki Noriaki、Nosaki Kaname、Iwama Eiji、Nakanishi Yoichi、Nishio Kazuto、Okamoto Isamu
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 24 号: 8 ページ: 1022-1026
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2019-0101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploration of resistance mechanisms for epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors based on plasma analysis by digital polymerase chain reaction and next-generation sequencing. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama E, Sakai K, Azuma K, Harada D, Nosaki K, Hotta K, Nishio M, Kurata T, Fukuhara T, Akamatsu H, Goto K, Shimose T, Kishimoto J, Nakanishi Y, Nishio K, Okamoto I.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 12 ページ: 3921-3933
  • DOI: 10.1111/cas.13820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] EGFR遺伝子変異陽性肺癌治療における大規模前向きリキッドバイオプシー研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩間映二
  • 学会等名: 第116 回日本内科学会講演会