遺伝子増幅減少機構の解明によるがん治療の創薬基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 18K15248
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 宮崎大学 (2020-2021); 鹿児島大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 南 謙太朗 宮崎大学, 医学部, 薬剤師 (20735956)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 遺伝子増幅 / 抗癌剤耐性 / 抗がん剤耐性 / 遺伝子増幅の減少 / タンパク質分解 / 増殖抑制 / 肺癌 / 腫瘍抑制因子

研究成果の概要

遺伝子増幅は染色体の断裂と融合、染色体分裂での再断裂の周期が関わっていると考えられているが、発生と維持の機構の詳細は不明な点が多い。本研究ではBHLHE41による遺伝子増幅の減少機構を解析することを目的に研究を行った。BHLHE41が発現すると増幅した遺伝子が減少するのに21日かかるが、この間にどのような遺伝子が変化したかをRNAseq解析を行った。DOX処理0日目と2日目との比較ですでに2日目から遺伝子修復や複製の遺伝子が変化していた。さらに2日目と28日目を比較しても同様な結果だった。このことから長い期間それら遺伝子が変化することで遺伝子増幅が減少する可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでに遺伝子増幅を持つ細胞にBHLHE41が発現すると遺伝子増幅が減少することを明らかにしている。
BHLHE41の発現初期から遺伝子増幅が減少する間に遺伝子修復や複製に関わる遺伝子が変化していたことから長期的にそれら遺伝子が変化し続けることで遺伝子増幅が減少することが示唆された。BHLHE41の発現制御メカニズムもメチル化やタンパク質分解が関わっていることを明らかした。遺伝子増幅の減少メカニズムやBHLHE41の制御分子がわかれば癌治療だけでなく他の疾患にも応用ができることが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a highly sensitive method for the quantitative analysis of modified nucleosides using UHPLC-UniSpray-MS/MS (2021)
  • 著者名/発表者名: Kogaki T, Ohshio I, Ura H, Iyama S, Kitae K, Morie T, Fujii S, Sato S, Nagata T, Takeda AH, Aoki M, Ueda K, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Sato M, Ueda Y, Jingushi K, Tozuka Z, Saigusa D, Hase H, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: J Pharm Biomed Anal. 巻: 197 ページ: 113943-113954
  • DOI: 10.1016/j.jpba.2021.113943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALKBH4 promotes tumourigenesis with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Jingushi,Masaya Aoki,Kazuhiro Ueda,Takahiro Kogaki,Masaya Tanimoto,Yuya Monoe,Masayuki Ando,Takuya Matsumoto,Kentaro Minami,Yuko Ueda,Kaori Kitae,Hiroaki Hase,Toshiyuki Nagata,Aya Harada-Takeda,Masatatsu Yamamoto,Kohichi Kawahara,Kazuhiro Tabata,Tatsuhiko Furukawa,Masami Sato,Kazutake Tsujikawa
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 11 号: 1 ページ: 8677-8677
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87763-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHLHE41/DEC2 Expression Induces Autophagic Cell Death in Lung Cancer Cells and Is Associated with Favorable Prognosis for Patients with Lung Adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Nagata, Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Tsubasa Hiraki, Masashi Idogawa, Katsumi Fujimoto, Shun Kageyama, Kazuhiro Tabata, Kohichi Kawahara, Kazuhiro Ueda, Ryuji Ikeda, Yukio Kato, Masaaki Komatsu, Akihide Tanimoto, Tatsuhiko Furukawa, Masami Sato
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 22 号: 21 ページ: 11509-11509
  • DOI: 10.3390/ijms222111509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer type SLCO1B3 promotes epithelial mesenchymal transition resulting in the tumour progression of non small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hase H, Aoki M, Matsumoto K, Nakai S, Nagata T, Takeda A, Ueda K, Minami K, Kitae K, Jingushi K, Ueda Y, Yamamoto M, Furukawa T, Sato M, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: Oncol Report 巻: 45 号: 1 ページ: 309-316
  • DOI: 10.3892/or.2020.7839
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of hydroxyurea and tranilast suppresses gemcitabine resistance induced by ribonucleotide reductase M1 in gemcitabine-resistant cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa N, Minami K, Ishida T, Hijioka H, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Nakamura N
  • 雑誌名: Oral Sci Int 巻: - 号: 3 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1002/osi2.1096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FARP1 boosts CDC42 activity from integrin αvβ5 signaling and correlates with poor prognosis of advanced gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Shinsato Y, Tanabe K, Higa N, Kamil M, Kawahara K, Yamamoto M, Minami K, Shimokawa M, Arigami T, Yanagita S, Matushita D, Uenosono Y, Ishigami S, Kijima Y, Maemura K, Kitazono I, Tanimoto A, Furukawa T, Natsugoe S
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 9 号: 2 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1038/s41389-020-0190-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Formin-like 1 (FMNL1) Is Associated with Glioblastoma Multiforme Mesenchymal Subtype and Independently Predicts Poor Prognosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Higa N, Shinsato Y, Kamil M, Hirano T, Takajo T, Shimokawa M, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 24 ページ: 6355-6355
  • DOI: 10.3390/ijms20246355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aza-2-deoxycytidine Enhances the Sensitivity of 5-Fluorouracil by Demethylation of the Thymidine Phosphorylase Promoter (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Y, Ikeda R, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Nitta M, Terazono H, Akiyama SI, Furukawa T, Takeda Y
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 8 ページ: 4129-4136
  • DOI: 10.21873/anticanres.13571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-130b functions as an oncomiRNA in non-small cell lung cancer by targeting tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono T, Jingushi K, Nagata T, Sato M, Minami K, Aoki M, Takeda AH, Umehara T, Egawa H, Nakatsuji Y, Kitae K, Ueda Y, Hase H, Yamamoto M, Shinsato Y, Kawahara K, Furukawa T, Tsujikawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6956-6956
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43355-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 120 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine catabolism promotes NADPH oxidase-derived reactive oxygen species (ROS) signalling in KB and yumoto cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, Yamamoto M, Goto H, Hirayama A, Ohishi M, Kuramoto T, Mitsuhashi A, Ikeda R, Haraguchi M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Saijo A, Toyoda Y, Hanibuchi M, Nishioka Y, Sone S, Esumi H, Tomita M, Soga T, Furukawa T, Akiyama SI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 6760-6760
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25189-y
  • NAID: 120006875668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase in cancer aggressiveness and chemoresistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Tabata S, Yamamoto M, Kawahara K, Shinsato Y, Minami K, Shimokawa M, Akiyama SI.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 28 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2018.03.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Integrin β5 inhibitor can suppress gastric cancer cell invasiveness through Integrinβ5-FARP1-CDC42 cascade (2022)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦、南謙太朗、河原康一、山本雅達
  • 学会等名: 第95回 日本薬理学会年会
• [学会発表] FARP1はインテグリンαvβ5によるCDC42の活性化に関わり、進行胃がんの予後に関わる (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦、河原康一、南謙太朗
  • 学会等名: 第25回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] オートファジー誘導分子DEC2 によるアポトーシス誘導因子BAXの発現抑制 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂本洸大、山本雅達、南謙太朗、古川龍彦、河原康一、武井孝行、吉田昌弘
  • 学会等名: 第58回 化学関連支部合同九州大会
• [学会発表] FARP1 binds with integrinavb5 and FARP1 expression is correlate to poor prognoses of advanced gastric cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: 古川龍彦、南 謙太朗、山本雅達、河原康一
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] BHLHE41 a prognositic factor of lung adenocarcinoma, can (2020)
  • 著者名/発表者名: 古川 龍彦、南 謙太朗、山本 雅達、河原 康一、新里 能成
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] BHLHE41/DEC2によって遺伝子増幅は減少する (2019)
  • 著者名/発表者名: 南謙太朗、山本雅達、中岡博史、落合博、下川倫子、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] 遺伝子増幅を制御する分子による抗癌剤耐性の克服 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南謙太朗、中岡博史、山本雅達、新里能成、河原康一、井ノ上逸朗、古川龍彦
  • 学会等名: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] DEC2は肺腺癌においてオートファジー細胞死を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 謙太朗, 山本 雅達, 新里 能成, 河原 康一, 佐藤 雅美, 古川 龍彦
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Degradation of tumor suppressor BHLHE41 by ubiquitin-proteasome pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Minami, Ikuko Watanabe, Toshiyuki Nagata, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kouichi Kawahara, Kazumasa Sekihara,Masumi Sato Tatsuhiko Furukawa
  • 学会等名: The 41st Annual meeting of the molecular biology society of japan
• [学会発表] 腫瘍抑制因子DEC2のユビキチン・プロテアソーム系による発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊いく子、南謙太朗、永田俊行、山本雅達、新里能成、河原康一、下川倫子、佐藤雅美、古川龍彦
  • 学会等名: 第71回 日本薬理学会 西南部会
• [学会発表] Degradation of tumor suppressor BHLHE41 by ubiquitin-proteasome pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Kouichi Kawahara, Kazumasa Sekihara,Masumi Sato Tatsuhiko Furukawa
  • 学会等名: The 77th Annual meeting of the Japanese cancer association