| 研究課題/領域番号 |
18K15256
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分50010:腫瘍生物学関連
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| 研究機関 | 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所) |
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研究代表者 |
AKTER JESMIN 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 技師 (70795830)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 神経芽腫 / ATRX / TP53 / FANCD2 / Neuroblastoma / Replication stress / G-quadruplex / p53 / ALT / ATM/Chk2/p53 / Telomerase |
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| 研究成果の概要 |
ATRX変異は予後不良な神経芽腫(NB)でしばしば見られる。ATRX欠損がDNA のG-quadruplex形成による複製ストレスやDNA傷害に関与するとの報告はあるが、NBにおける詳細は不明である。本研究では、２つのNB細胞株でCRISPR/Cas9法によるATRXのノックアウト実験を行い、TP53野生型NB細胞では2本鎖DNA切断と複製ストレスによるDNA傷害応答が増加したのに対し、TP53欠損株ではG4 DNA helicases やFANCD2の活性化を介してDNA修復や複製フォークの安定性が調節され、ATRX欠損により誘発される複製ストレスが抑えられることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ATRX変異は予後不良な神経芽腫(NB)でしばしば見られる。本研究から、ATRXがゲノムの完全性を維持していること、ATRX欠損神経芽腫細胞の複製ストレスによるDNA傷害が、TP53欠損によりDNA修復機構と複製フォークの安定化により緩和されること、その機構にFANCD2タンパク質が主要な役割を果たすことが示された。このことから、FANCD2がATRXが欠損した神経芽腫に対する治療標的となりうることが示唆された。このように本研究の成果から、神経芽腫の腫瘍発生におけるATRX遺伝子変異の意義についての理解が深まり、高リスク神経芽腫に対する個別化医療のための重要な知見が得られた。
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