GISTにおける脱リン酸化酵素活性およびKIT転写活性に着目した新規治療法の探索

• 研究課題/領域番号: 18K15329
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大久保 武人 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90732884)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: CAGE / NTRK / GIST / pfetin / KIT / CAGE解析 / Pfetin / 遺伝子発現解析 / KCTD12 / PP2A / 脱リン酸化酵素

研究成果の概要

最近いわゆるwild-type GISTにおいてNTRK融合遺伝子が同定されたことから本研究ではGISTにおけるtrkの発現と、KCTD12にコードされるpfetinとKITの発現について調べた。Pan-trkの免疫染色では139例中25例に陽性となり、これらはすべてNTRK2にコードされるtrkBの発現であり、trkB陽性例は十二指腸由来のGIST全例および小腸由来のGISTの半数に認められた。小腸由来のGISTでtrkB陽性例は陰性例に比べ予後不良であった。CAGE解析ではGISTはpfetinをコードするKCTD12およびNTRK2のプロモーター活性によって3つのグループに分類された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

十二指腸由来のGISTの全例および小腸由来のGISTの半数以上にpan-trk(trkB)タンパク質の過剰発現を認め、統計学的有意差を生じるまでには至らなかったが、trkB陽性の小腸GISTは陰性GISTと比べて予後不良となる傾向が示された。また、CAGE解析の結果からは、KCTD12とNTRK2の遺伝子発現の観点から３つに分類される可能性が示唆された。本研究からは予後不良とされる十二指腸由来のGISTの悪性度獲得にpan-trk(trkB)の発現が関与している可能性が示唆され、過剰発現を来しているtrkBタンパク質を標的とした新規治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Protein Expression Profiles Corresponding to Histological Changes with Denosumab Treatment in Giant Cell Tumors of Bone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kohsaka S, Kazuno S, Sano K, Hasegawa N, Miura Y, Akaike K, Kim Y, Takamochi K, Takahashi F, Ueno T, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: 13 号: 5 ページ: 1800147-1800147
  • DOI: 10.1002/prca.201800147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of circulating sarcoma tumor cells using a microfluidic chip-type cell sorter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Akaike K, Okubo T, Takagi T, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, Kaneko K, Mano H, Kohsaka S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 20047-20047
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56377-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preoperative denosumab treatment with curettage maybe a risk factor for recurrence of giant cell tumor of bone (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y, Okubo T, Sasa K, Kurihara T, Akaike K, Kubota D, Torigoe T, Hasegawa N, Ishii M, Y Nakamura, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Hayashi T, Saito T
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Surgery 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Predictive Biomarkers of the Response to Pazopanib Based on an Integrative Analysis of High-grade Soft-tissue Sarcomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Yamaguchi S, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Ueno T, Kojima S, Ikegami M, Mizuno S, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T, Kato S, Mano H
  • 雑誌名: Clin Orthop Relat Res. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100289-100289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100288-100288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T
  • 雑誌名: Pathology Case reports 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene in synovial sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Sano K, Kohsaka S, Hayashi T, Kazuno S, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(101) 号: 101 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first study on locomotive syndrome in lower amputees. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y*, Tanabe Y, Okubo T, Kim Y, Ishii M, Kawasaki T, Terakado A, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Okubo N, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • 雑誌名: J Adv Med Med Res. 巻: 27 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO1 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Toda-Ishii M, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(38) 号: 38 ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KCTD12 is negatively regulated by Kit in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M1, Kim Y, Tanabe Y, Takagi T, Hayashi T, Mogushi K, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(43) 号: 43 ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An The development of the short-form “25-question Geriatric Locomotive Function Scale”. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kim Y, Nojiri S, Okubo T, Ishii M, Kawasaki T, Matsuoka K, Akaike K, Mukaihara K, Okubo N, Saito T, Kaneko K
  • 雑誌名: J Adv Med Med Res. 巻: 25 ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(18) 号: 18 ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Comparative analysis of protein profiles of prognosis-associated proteins and KIT-related proteins in gastrointestinal stromal tumor (2019)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Sasa K, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology – ASIA, Nov 22-24th 2019, Singapore, Singapore
  • 国際学会
• [学会発表] NanoString analyses of tyrosine kinase fusion genes in IMT / IPT (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Sano K, Akaike K, Hayashi T, Kohsaka S, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Yao T, Kaneko K Saito T
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Protein expression analysis by regulating c-kit and KCTD12 expression in Gastrointestinal stromal tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] High-throughput analysis of transcriptional starting point and identification of promoter usage in spindle cell sarcomas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y, Hayashi T, Kurihara T, Akaike K, Oguchi A, Takagi T, Kim Y, Okubo T, Murakawa Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship with adriamycin-resistant osteosarcomas and the pentose phosphate pathway using metabolomic approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Kim Y, Okubo T Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: 20th International Symposium on Limb Salvage, 11-13, September 2019, Athens, Greek
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society Feb 2 8211;5 2019, Austin, USA
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society Feb 2 8211;5 2019, Austin, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology 8211; ASIA, Nov 23-25th 2018, Singapore, Singapore
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting, November 14 - 17, 2018, Roma, Italy
  • 国際学会