細胞外GAPDHの細胞増殖抑制活性を利用した抗がん剤の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15333
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会
• 研究代表者: 吉田 潤次郎 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 研究員 (20712706)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: GAPDH / ケミカルバイオロジー / がんー間質相互作用 / 新規抗がん剤 / 天然物スクリーニング / がん間質相互作用 / スクリーニング / エクソソーム / 線維芽様細胞 / 共培養 / 低分子化合物

研究成果の概要

Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)は、解糖系で働く代謝酵素としてよく知られているが、近年では様々な局在や機能が報告されている。我々はこれまでに、胃の線維芽細胞がGAPDHを分泌し、この細胞外GAPDHががん細胞の増殖を抑制する活性があることを報告した。本研究課題では、GAPDHの分泌を促進する化合物の特定を目的としており、スクリーニングの結果nojirimycin関連化合物を見出した。また、これらの化合物の作用標的から、GAPDHの分泌にはゴルジ装置を介した分泌経路が関与することが考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題では、GAPDHの細胞外への分泌を誘導する化合物として、nojirimycin関連物質を特定した。細胞外GAPDHはがん細胞に対して増殖を抑制する活性を示すため、腫瘍内がん細胞の周辺に存在する線維芽細胞を介した新しい機序で作用する抗がん剤開発へ応用できる可能性がある。また、本研究で得たGAPDH分泌誘導活性を示す化合物はglucosidaseなどゴルジ輸送に関わるタンパクの阻害活性が報告されており、GAPDHの分泌にゴルジ輸送の関与が考えられた。GAPDHは多様な活性を有するタンパクとして近年報告されているが、細胞外GAPDHについて本研究結果により新しい制御機構が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] がんと間質の相互作用を標的とした薬剤開発の現状 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大石智一，吉田潤次郎，川田 学
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 39 ページ: 147-153
• [雑誌論文] Mitochondrial complex I inhibitors suppress tumor growth through concomitant acidification of the intra- and extracellular environment (2021)
  • 著者名/発表者名: J. Yoshida, T. Ohishi, H. Abe, S. Ohba, H. Inoue, I. Usami, M. Amemiya, R. Oriez, C. Sakashita, S. Dan, M. Sugawara, T. Kawaguchi, J. Ueno, Y. Asano, A. Ikeda, M. Takamatsu, G. Amori, Y. Kondoh, K. Honda, H. Osada, T. Noda, T. Watanabe, T. Shimizu, M. Shibasaki and M. Kawada
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 12 ページ: 103497-103497
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ミトコンドリアcomplex I阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がん活性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎, 雨宮昌秀, 立田大輔, 大石智一, 大庭俊一, 井上裕幸, 阿部 光, 渡辺 匠, 柴﨑正勝, 川田 学
  • 学会等名: 第２５回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新規呼吸鎖complex I阻害剤による腫瘍微小環境の調節を介した抗がん剤の創薬研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎, 雨宮昌秀, 立田大輔, 大石智一, 大庭俊一, 井上裕幸, 阿部 光, 渡辺 匠, 柴﨑正勝, 川田 学
  • 学会等名: 第24回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新規ミトコンドリアcomplex I阻害剤によるがん微小環境の調節を介した抗がん剤の創薬研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎, 雨宮昌秀, 立田大輔, 大石智一, 大庭俊一, 井上裕幸, 阿部 光, 渡辺 匠, 柴﨑正勝, 川田 学
  • 学会等名: 第23回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 新規ミトコンドリアcomplex I阻害剤による微小環境の調節を介したがん細胞の増殖抑制 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田潤次郎, 雨宮昌秀, 立田大輔, 大石智一, 大庭俊一, 井上裕幸, 阿部 光, 渡辺 匠, 柴﨑正勝, 川田 学
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [備考] 微生物化学研究所ホームページ
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/
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