腸管NAMPT-NAD合成系を標的としたNMNによるインスリン抵抗性予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K15399
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52010:内科学一般関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山口 慎太郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50464855)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: NAD合成系 / 腸管 / インクレンチン / 食後高血糖 / 肥満 / 腸管NAMPT / 腸管NAD+合成系 / インスリン初期分泌不全 / インクレチン分泌 / NMN / NAMPT-NAD+合成系 / インクレチン / 腸管NAMPT-NAD合成系 / NAD中間代謝産物NMN / インスリン抵抗性

研究成果の概要

本研究では、腸管NAMPT-NAD+合成系の糖代謝制御における役割を検証するために、腸管上皮細胞特異的Namptノックアウトマウスを作成・解析し、腸管のNAMPT-NAD+合成系の障害が、GLP-1分泌不全、インスリン初期分泌不全および食後高血糖を惹起することを見出した。
さらに、高脂肪食誘導性肥満マウスへのNMN経口投与による腸管NAD+量の回復・上昇は、内因性GLP-1分泌を促進し、食後高血糖を改善することを見出した。
本研究で得られた知見は、NMNによる腸管NAMPT-NAD+合成系を標的とした介入が、GLP-1分泌を促進し、食後高血糖の治療法開発に繋がる可能性を示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の検討により、腸管NAMPT-NAD+合成系の障害が、GLP-1分泌不全、インスリン初期分泌不全及び食後高血糖の原因の一端であることが示された。さらに、NMNによる腸管NAD+量の回復が、内因性GLP-1分泌を促進することより、食後高血糖への新たな治療法開発に繋がる可能性が示唆された。
Funagata試験では、食後高血糖が心血管疾患発症の重大なリスクファクターであることが示されており、腸管NAMPT-NAD+合成系を標的としたNMN経口投与による腸管NAD+量の回復は、新たな心血管疾患発症の予防法開発につながる可能性が高い。今後トランスレーショナルリサーチを積極的に展開していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Importance of Adipose Tissue NAD+ Biology in Regulating Metabolic Flexibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Franczyk Michael P、Qi Nathan、Stromsdorfer Kelly L、Li Chengcheng、Yamaguchi Shintaro、Itoh Hiroshi、Yoshino Mihoko、Sasaki Yo、Brookheart Rita T、Finck Brian N、DeBosch Brian J、Klein Samuel、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 超高齢社会日本におけるNAD+生物学トランスレーショナル研究の意義と可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慎太郎、伊藤裕、吉野純
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 57 号: 3 ページ: 213-223
  • DOI: 10.3143/geriatrics.57.213
  • NAID: 130007896410
• [雑誌論文] Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie J, Inagaki E, Fujita M, Nakaya H, Mitsuishi M, Yamaguchi S, Yamashita K, Shigaki S, Ono T, Yukioka H, Okano H, Nabeshima YI, Imai SI, Yasui M, Tsubota K, Itoh H
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 2 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0313
  • NAID: 130007802884
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipose tissue NAD+ biosynthesis is required for regulating adaptive thermogenesis and whole-body energy homeostasis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Shintaro、Franczyk Michael P.、Chondronikola Maria、Qi Nathan、Gunawardana Subhadra C.、Stromsdorfer Kelly L.、Porter Lane C.、Wozniak David F.、Sasaki Yo、Rensing Nicholas、Wong Michael、Piston David W.、Klein Samuel、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 47 ページ: 23822-23828
  • DOI: 10.1073/pnas.1909917116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of human pluripotent stem cells into kidney tissues by synthetic mRNAs encoding transcription factors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka K, Monkawa T, Akiyama T, Nakatake Y, Oda M, Goparaju SK, Kimura H, Chikazawa-Nohtomi N, Sato S, Ishiguro K, Yamaguchi S, Suzuki S, Morizane R, Ko SBH, Itoh H, Ko MSH
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 913-913
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37485-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD+ cellular redox and SIRT1 regulate the diurnal rhythms of tyrosine hydroxylase and conditioned cocaine reward (2018)
  • 著者名/発表者名: Logan Ryan W.、Parekh Puja K.、Kaplan Gabrielle N.、Becker-Krail Darius D.、Williams Wilbur P.、Yamaguchi Shintaro、Yoshino Jun、Shelton Micah A.、Zhu Xiyu、Zhang Hui、Waplinger Spencer、Fitzgerald Ethan、Oliver-Smith Jeffrey、Sundarvelu Poornima、Enwright John F.、Huang Yanhua H.、McClung Colleen A.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: - 号: 11 ページ: 1668-1684
  • DOI: 10.1038/s41380-018-0061-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD+-dependent deacetylase SIRT3 in adipocytes is dispensable for maintaining normal adipose tissue mitochondrial function and whole body metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Lane C. Porter, Michael P. Franczyk, Terri Pietka, Shintaro Yamaguchi, Jonathan B. Lin, Yo Sasaki, Eric Verdin, Rajendra S. Apte, Jun Yoshino
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 315 号: 4 ページ: E520-E530
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00057.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diurnal Variation in PDK4 Expression Is Associated With Plasma Free Fatty Acid Availability in People. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Yamaguchi, Anna C Moseley, Paloma Almeda-Valdes, Kelly L Stromsdorfer, Michael P Franczyk, Adewole L Okunade, Bruce W Patterson, Samuel Klein, Jun Yoshino
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 103 号: 3 ページ: 1068-1076
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02230
  • 査読あり
• [学会発表] 腸管N A M P T- N A D +合成系はインクレチン合成調節により全身の糖代謝を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慎太郎、永久太一、小杉将太郎、宇都飛鳥、宮下和季、吉野純、入江潤一郎、伊藤裕
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 腸管NAMPT-NAD+合成系はインクレチン合成調節により全身の糖代謝を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慎太郎、永久太一、小杉将太郎、宇都飛鳥、宮下和季、吉野純、入江潤一郎、伊藤裕
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] NAD+合成系賦活化に基づく2型糖尿病およびその合併症予防・治療の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 山口慎太郎、吉野純、永久太一、小杉将太郎、三石正憲、入江潤一郎、脇野修、伊藤裕
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会年次学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] The pathophysiological roles of intestinal NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis in whole body glucose metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Yamaguchi, Taichi Nagahisa, Junichiro Irie and Hiroshi Itoh.
  • 学会等名: The 10th APRU Population Aging Conference
  • 国際学会
• [備考] 科研費 研究成果トピックス
  • URL: https://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/37_topics/data/00196-32612-50464855.pdf